Влияние золедроновой кислоты на продолжительность жизни пациентов с метастатическим поражением костей при раке легкого на фоне повышения титров маркеров активности остеокластов. Молочная кислота – ключ к развитию рака (онкогенезу)

Для цитирования: Хирш В., Майор П.П., Липтон А., Кук Р.Д., Ланжер К.Д., Смит М.Р., Браун Ж.Е., Колеман Р.Е. Влияние золедроновой кислоты на продолжительность жизни пациентов с метастатическим поражением костей при раке легкого на фоне повышения титров маркеров активности остеокластов // РМЖ. 2008. №13. С. 949

Из всех онкологических заболеваний рак легкого встречается наиболее часто , самой распространенной его разновидностью является немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ) . Поздние стадии НМКРЛ зачастую характеризуются яркой клинической симптоматикой , а у 30-40% пациентов опухоль метастазирует в кости . В таких случаях поражение костной ткани может привести к уменьшению функциональной активности пациента и потере способности передвигаться. Прогрессирование метастатического процесса в костях может спровоцировать возникновение связанных со скелетом событий (SRE, называемых также осложнениями костных метастазов) инвалидизирующего характера: патологических переломов и болей в костях, требующих проведения паллиативной радиотерапии. SRE не только участвуют в формировании клинической картины основного заболевания, при их возникновении стоимость затрат на лечение повышается, а качество жизни снижается . Более того, появление патологических переломов ассоциировано со значительным повышением риска смерти у больных со злокачественными процессами в костной ткани при множественной миеломе и с метастазами рака молочной или предстательной железы в костях . И хотя из-за короткой средней продолжительности жизни пациентов с раком легкого и другими агрессивными солидными опухолями не было выявлено достоверной корреляции между возникновением переломов и частотой смертельных исходов, риск гибели в случае появления патологического перелома возрастает даже при положительном эффекте от лечения первичной опухоли. Сле-до-вательно, профилактика SRE помогает не только улучшить качество жизни, но и потенциально увеличивает продолжительность жизни.

На фоне возникновения метастазов в костной ткани обычно усиливается метаболизм, о чем свидетельствует нарастание биохимических маркеров . Например, повышение уровня костной фракции щелочной фосфатазы (ЩФ) сыворотки крови отмечается в процессе формирования костной ткани, а N-телопеп-тид коллагена I типа (NTX) - чувствительный маркер остеолиза . Эти маркеры служат показателями степени агрессивности метастазов в костях . Согласно результатам анализа плацебо-контро-ли-руемых клинических исследований III фазы золедроновой кислоты возникновение метастазов в костях и увеличение титра NTX (?50 нмоль/ммоль креатинина) примерно в 2 раза повышает риск развития SRE и прогрессирования поражения костной ткани, при этом вероятность смерти возрастает в 3-5 раз по сравнению с пациентами, у которых содержание NTX остается низким (во всех случаях p<0,01) . От-но-сительный риск появления SRE и смерти повышается и с нарастанием содержания костной фракции ЩФ сыворотки крови. Прогностически значимы также и маркеры костной ткани, оцениваемые на фоне лечения бисфосфонатами .
Бисфосфонаты - ингибиторы резорбции костной ткани, используемые в онкологии для профилактики SRE у пациентов с метастазами в костях и лечения гиперкальциемии на фоне злокачественных новообразований. Единственным препаратом для профилактики SRE при солидных опухолях - раке молочной железы, раке предстательной железы, раке легкого - с доказанной эффективностью является золедроновая кислота (ZOMETA, Novartis Pharmaceutical Corporation, Вос-точный Ганновер, США; Novartis Pharma AG, Базель, Швейцария) . Согласно результатам многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований III фазы применение золедроновой кислоты (4 мг внутривенно в течение 15 минут каждые 3 недели до 21 месяца) у пациентов с костными метастазами рака легкого и других агрессивных солидных опухолей позволяет заметно отсрочить возникновение SRE и снизить риск его развития по сравнению с плацебо . Золедроновая кислота также значительно снижает титр NTX относительно исходного уровня . Примерно у половины пациентов, отобранных для участия в иследованиях, был диагноз НМКРЛ, коэффициент 1-летней выживаемости составил примерно 30% . Однако у пациентов с НМКРЛ специфическую оценку корреляции между исходным уровнем NTX (в настоящее время верхней границей нормы у онкологических больных считается значение 64 нмоль/ммоль креатинина) и исходами заболевания не проводили. Необ-хо-димо разработать прогностическую модель для продолжительности жизни пациентов с костными метастазами НМКРЛ. Более того, хотя оценка показателей выживаемости не была первичной задачей этого исследования, пациенты основной группы прожили в среднем на 1 месяц больше по сравнению с плацебо (статистически незначимо) .
Настоящее исследование (рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы) было начато с целью установить, имеет ли прогностическое значение содержание маркеров метаболизма костной ткани у больных с НМКРЛ, получавших лечение золедроновой кислотой, и обусловлено ли статистически незначимое увеличение продолжительности жизни у пациентов основной группы по сравнению с плацебо тем, что у этой когорты пациентов золедроновая кислота более эффективна, чем в популяции больных НМКРЛ в целом .
Пациенты и методы
Данное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы предполагало проведение ретроспективного анализа историй болезни пациентов с костными метастазами НМКРЛ и других солидных опухолей (за исключением рака молочной и предстательной железы), получавших лечение золедроновой кислотой . Дизайн исследования подробно описан ранее , краткое описание приводится ниже.
Пациенты и лечение
Для участия в исследовании были отобраны больные с диагностированными метастазами НМКРЛ и других солидных опухолей (за исключением рака молочной и предстательной железы) в костную ткань. Перед началом лечения оценивали исходные клинические характеристики, проводили рентгенологические обследования, оценивали общее состояние пациентов по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG), исследовали профиль биохимических показателей крови и мочи. После рандомизации пациентам проводили лечение золедроновой кислотой (4 мг или 8 мг) или плацебо в виде 15-минутных инфузий каждые 3 недели в течение 9 месяцев. После завершения основной фазы исследования пациентам предлагали продолжить лечение в соответствии с рандомизацией еще в течение года. Заклю-чи-тельный анализ проводили через 21 месяц. Уже после начала исследования начальная доза золедроновой кислоты (8 мг) была снижена до 4 мг с целью избежать ослож-нений со стороны почек (группа золедроновой кислоты 8/4 мг). В большинстве случаев больным этой ко-горты осуществляли инфузии в дозе 4 мг, и исходы оказались одинаковыми на фоне лечения дозами как 4 мг, так и 8/4 мг. Таким образом, в анализ результатов настоящего исследования (равно как и предыдущих экспериментов ) были включены данные обеих групп.
Пациенты с НМКРЛ, получавшие лечение золедроновой кислотой или плацебо, были включены в ретроспективный анализ, который проводили в зависимости от исходного уровня NTX.
Задачи исследования
Основной задачей проспективного исследования было определение доли больных, у которых развились SRE . SRE как событие служило мерой объективной оценки течения патологии костной системы и клинической значимости осложнений костных метастазов . В исследовании определяли показатели выживаемости, поскольку именно этот параметр в клинических исследованиях в онкологии является универсальным, на него не влияют погрешности в ходе наблюдений. Анализировали также частоту прогрессирования костных метастазов, поскольку данный показатель вариабельно коррелировал с повышением уровня костных маркеров , хотя на данный показатель влияет частота проведения рентгенологических обследований (примерно каждые 3 месяца) .
Маркеры метаболизма костной ткани
Исходный уровень NTX в моче измеряли только у тех участников исследования, которые проходили лечение в США или в Канаде. Определение исходного уровня NTX проводили иммуносорбентным методом с иммобилизованными ферментами, нормализовали по креатинину мочи и распределяли по следующим категориям в зависимости от значения показателя: низкий NTX - <64 нмоль/ммоль креатинина, высокий NTX - ?64 нмоль/ммоль креатинина (в соответствии с верхней границей нормы NTX у клинически здоровых женщин пременопаузального возраста). Титр костной фракции ЩФ сыворотки крови определяли тем же методом.
Статистический анализ
Для выявления взаимосвязей между содержанием маркеров костной ткани и исходами (SRE, прогрессирование костных метастазов, смерть), с одной стороны, и лечением бисфосфонатами и продолжительностью жизни у пациентов с нормальным или повышенным уровнем NTX, с другой, использовали регрессионные модели Кокса . Показатели выживаемости подсчитывали для доли участников каждой группы, оставшихся в живых по прошествии времени . Учитывая конкурирующий риск смертельного исхода, интегральную вероятность возникновения SRE в ходе проведения исследования вычисляли с использованием совокупных функций инцидентности, скорректированных по выживаемости. После того, как была доказана высокая эффективность золедроновой кислоты у пациентов с высоким содержанием NTX, был запланирован и проведен дополнительный многофакторный анализ с целью дальнейшей оценки эффективности препарата.
Для изучения потенциального влияния исходных характеристик и эффекта лечения на продолжительность жизни был проведен многофакторный регрессионный анализ. Для параметров без установленных крайних значений (т.е. верхней границы нормы) для участников ис-следования каждой когорты в рамках модели высчитывали медиану, или параметр рассматривали как непрерывную переменную. В качестве базисных характеристик каждой модели были выбраны протокол лечения (золедроновая кислота в дозе 4 мг или 8/4 мг по сравнению с плацебо); пол; расовая принадлежность; длительность анамнеза злокачественного новообразования; возраст на момент начала исследования; масса тела на момент на-чала исследования; функциональное состояние в баллах, оцененное по шкале оценки функционального со-стояния при лечении рака - общие симптомы (FACT-G); вы-раженность болевого синдрома в баллах, сумма баллов по шкале для оценки боли (BPI); анамнез SRE (да/нет); необходимость использовать обезболивающие препараты (нет необходимости/минимальная необходимость/применение комбинации анальгетиков по сравнению с наркотическими анальгетиками); общее состояние по шкале ECOG; преобладающий тип поражения; уровень NTX (норма/повышено); титр костной фракции ЩФ (нор-ма/?146 Ед/л); и следующие переменные с использованием медианы (в круглых скобках - показатели для когорты с повышенным содержанием NTX) в качестве крайнего значения: уровень NTX в моче (102 нмоль/ммоль креатинина), сывороточный креатинин (1 мг/дл), сывороточная лактатдегидрогеназа/ЛДГ (246,5 Ед/л), лимфоциты (14,025%; и как непрерывная переменная), альбумин (38 г/л; и как непрерывная переменная) и гемоглобин (11,7 г/дл; и как непрерывная переменная). Все имевшиеся исходные демографические и клинические характеристики были внесены в однофакторные и полные многофакторные модели с тем, чтобы переменные с потенциальной статистической значимостью оказались включены в оптимизированную модель. Для приведения изначальной модели к более простому виду в анализ включили только тех пациентов, по которым удалось собрать полный набор данных по всем переменным, с целью минимизации эффекта смешивания коррелированных случайных величин. У большинства пациентов, не включенных в описываемую модель, не было результатов анализа на NTX и данных по шкале BPI.
Для выявления любых статистически значимых взаимосвязей между лечением и каждой исходной переменной многофакторные модели разработали с учетом группы лечения, соответствующей исходной прогностической переменной и эффекта их взаимодействия. Многофакторная модель включала все исходные переменные, а оптимизированную модель генерировали путем обратной элиминации данных до тех пор, пока не остались лишь статистически значимые переменные (переменные считались статистически значимыми, если p<0,05).
Результаты
Исходные характеристики больных НМКРЛ
В клиническое исследование III фазы золедроновой кислоты было включено 382 пациента с НМКРЛ, из них 259 пациентов было рандомизировано в группу для по-лучения исследуемого препарата, 123 - в группу плацебо (табл. 1) . Различий между группами по де-мо-гра-фическим и клиническим характеристикам не бы-ло. Исходный уровень NTX был оценен у 263 пациентов, в 144 случаях (55%) он оказался повышенным. В этой когорте пациентов от момента выявления метастазов в костях до включения в исследование прошло в среднем меньше времени по сравнению с остальными больными.
Исходное содержание NTX
и риск возникновения осложнений
Анализ исходного содержания NTX был проведен 80 пациентам группы плацебо, у 42 пациентов (53%) его уровень оказался высоким. Повышенный титр NTX коррелировал со статистически незначимым увеличением риска возникновения SRE (RR=1,64; p=0,068) и первого SRE в ходе исследования (RR=1,49; p=0,225) по сравнению с нормальным исходным содержанием NTX (рис. 1А). По сравнению с группой плацебо с нормальным исходным значением NTX в когорте больных с исходно высоким содержанием NTX значительно возрастает риск прогрессирования костных метастазов (RR=2,15; p=0,039) и вероятность смерти (RR=2,39; p=0,001).
Анализ исходного содержания NTX был проведен 183 пациентам, получавшим золедроновую кислоту, у 102 человек (56%) его уровень оказался высоким. Повышенный титр NTX в этой группе коррелировал со статистически значимым 81% риском возникновения любого SRE (RR=1,81; p=0,012) и тенденцией к увеличению риска первого SRE в ходе исследования (RR=1,30; p=0,287) по сравнению с нормальным исходным содержанием NTX. В отличие от группы плацебо у получавших золедроновую кислоту исходно высокое содержание NTX не ассоциировано со статистически значимым нарастанием риска прогрессирования костных метастазов или вероятности смерти (p=0,186 и p=0,142, соот-ветственно; рис. 1Б), даже с поправкой на больший объем выборки по сравнению с обеими группами лечения в целом.
Костные события и общая выживаемость
Среди всех пациентов с НМКРЛ золедроновая кислота значительно снижает риск первого SRE в ходе исследования по сравнению с плацебо (p=0,028; рис. 2). Результаты анализа сложных событий по Андер-сену-Джиллу с учетом всех эпизодов SRE и времени их возникновения свидетельствуют о значительном уменьшении риска развития SRE (38%) в группе получавших золедроновую кислоту по сравнению с группой плацебо (RR=0,62; p?0,001). Статистически достоверных отличий между группами по срокам прогрессирования костных метастазов выявлено не было. Однако до того момента, пока костное событие не манифестировало клинически, рентгенологические обследования выполнялись не чаще одного раза каждые 3 месяца.
Медиана выживаемости пациентов с НМКРЛ от момента начала исследования составила 177 дней. Пациенты, получавшие золедроновую кислоту, прожили в среднем на 1 месяц дольше по сравнению с получавшими плацебо, но эта разница не была статистически достоверной (медиана продолжительности жизни для группы получавших золедроновую кислоту - 187 дней, для группы получавших плацебо - 157 дней; p=0,539). Учитывая данные по продолжительности жизни и меньшую прогностическую значимость исходно высокого содержания NTX в группе получавших золедроновую кислоту по сравнению с группой плацебо, на следующем этапе оценивали влияние исходного уровня NTX на эффективность лечения золедроновой кислотой.
Анализ в зависимости от титра NTX
у больных НМКРЛ
Анализ проводился в когорте из 262 пациентов, у которых были результаты измерения исходного содержания NTX. Анализ выявил статистическую неоднородность эффективности лечения золедроновой кислотой у пациентов с исходно высоким и низким уровнем NTX (p=0,018), что свидетельствует о различиях между группами, а поправки, которые могут повлиять на исход лечения, следует вносить раздельно. При исходно нормальном значении NTX (n=118) кривые выживаемости (рис. 3А) и риск смертельного исхода в группе получавших золедроновую кислоту и в группе плацебо оказались одинаковыми (RR=1,326; p=0,223). Напротив, при изначально высоком титре NTX (n=144) кривые выживаемости (рис. 3Б) в когортах получавших золедроновую кислоту или плацебо заметно различались, а риск смерти на фоне приема золедроновой кислоты был ниже на 35% по сравнению с плацебо (RR=0,652; p=0,025). Чтобы идентифицировать те факторы, которые могут обусловливать различия в продолжительности жизни в группах получавших золедроновую кислоту или плацебо, дальнейший анализ проводили в когорте с повышенным содержанием NTX.
В подгруппе с высоким титром NTX большинство (85%) пациентов обеих когорт (т.е. получавших активный препарат или плацебо) имели статус ECOG 0-1, около половины были старше 65 лет, а характеристики пациентов во многом совпадали (табл. 1) . Более того, среди больных изучаемой популяции в целом и подгруппы с высоким уровнем NTX специфическое хи-миотерапевтическое лечение получало одинаковое ко-личество пациентов каждой группы лечения. Золедро-но-вую кислоту получали 80% всех пациентов, а больные с высоким содержанием NTX, получавшие лечение данным препаратом, одновременно получали и химиотерапию. Химиотерапия проводилась у 76% больных обеих когорт как в изучаемой популяции в целом, так и в подгруппе с высоким титром NTX.

жизни (во всей популяции)
В популяции больных НМКРЛ, у которых оценивались титры маркеров костной ткани, установлено, что в одномерной модели увеличение продолжительности жизни статистически значимо коррелирует с 12 исходными факторами, а именно: высокой суммой баллов по шкале FACT-G, более низкой суммой баллов по комплексному опроснику боли BPI, женским полом, отсутствием изначальной необходимости в обезболивании наркотическими анальгетиками, статусом ECOG 0-1, нормальным уровнем костной фракции ЩФ, содержанием креатинина в сыворотке крови <0,1 мг/дл, абсолютным количеством лимфоцитов и титрами сывороточной глутамат-оксалоацетат-трансаминазы, альбумина и ЛДГ ниже средних значений. Согласно поправкам, сделанным для многомерной модели, уровни NTX и костной фракции ЩФ, содержание креатинина, титр сывороточной глутамат-оксалоацетат-трансаминазы и количество лимфоцитов имеют меньшую прогностическую значимость, а лечение золедроновой кислотой увеличивает продолжительность жизни в большей степени по сравнению с плацебо (RR=0,765; р=0,103).
Влияние исходных ковариат на продолжительность жизни в различных когортах пациентов оценивали по двум многомерным моделям (табл. 2). В первую модель включили всех пациентов с данными по каждой из соот-ветствующих исходных переменных (численность пациентов менялась в зависимости от переменной), а во вторую - только лиц с полным набором данных по каждой переменной (n=244). В обеих моделях степень увеличения продолжительности жизни на фоне приема золедроновой кислоты значительно варьировала в зависимости от расовой принадлежности, ECOG статуса и исходного содержания NTX. Согласно анализу второй модели, исходный уровень ЛДГ также заметно влияет на продолжительность жизни. После внесения в сокращенную модель поправок на сумму баллов по шкале FACT-G, использование наркотических анальгетиков, ECOG статус, SRE в анамнезе, исходной количество лимфоцитов и исходный титр альбумина у больных с полным набором данных (n=244) было показано, что продолжительность жизни на фоне приема золедроновой кислоты значительно меняется в зависимости от исходного содержания ЛДГ (р=0,005 для повышенного ЛДГ по сравнению со средними значениями, т.е. проверка эффективности лечения на основании взаимодействия ковариат). При повышенном титре ЛДГ лечение золедроновой кислотой снижает риск смертельного исхода в 2,4 раза по сравнению с плацебо (р=0,0015), а при пониженном - статистически незначимо повышает на 4,3% (р=0,823). Анализ сокращенной многомерной модели с изучением влияния уровня ЛДГ на исходы лечения свидетельствует о том, что с позиций эффективности терапии золедроновой кислотой статистически значимы такие факторы, как сумма баллов по шкале FACT-G, применение наркотических анальгетиков, ECOG статус, SRE в анамнезе, исходное количество лимфоцитов и содержание альбумина, а титр NTX не оказывает заметного влияния.
Анализ исходных ковариат и влияния
проводимого лечения на продолжительность
жизни (в популяции с повышенным NTX)
Согласно результатам изучения одномерной модели с увеличением продолжительности жизни коррелируют следующие ковариаты: лечение золедроновой кислотой (по сравнению с плацебо), более высокая сумма баллов по шкале FACT-G, отсутствие исходной необходимости принимать обезболивающие препараты наркотического ряда, статус ECOG 0-1, содержание лимфоцитов выше среднего (табл. 3). Согласно поправкам, сделанным для многомерной модели, статистически значимы такие факторы, как лечение золедроновой кислотой (по сравнению с плацебо), более высокая сумма баллов по шкале FACT-G и отсутствие исходной необходимости принимать наркотические анальгетики. Анализ сокращенной многомерной модели показал, что при приеме золедроновой кислоты риск смертельного исхода снижается на 43% по сравнению с плацебо (RR=0,565; p=0,0047). Таким образом, результаты оценки многомерной модели подтверждают положительное влияние золедроновой кислоты на продолжительность жизни по сравнению с плацебо, что было выявлено в ходе первичного анализа данных по когорте с повышенным NTX.
Как и в общей популяции больных НМКРЛ, влияние исходных ковариат на продолжительность жизни при лечении золедроновой кислотой в когорте лиц с повышенным NTX анализировали по двум многомерным мо-делям (табл. 4). Выяснилось, что у пациентов с по-вы-шен-ным NTX исходы проводимой терапии заметно варьи-руют в зависимости от возраста, расовой принадлежности, сывороточного уровня ЛДГ и содержания NTX по сравнению со средними величинами (102 нмоль/ммоль креатинина). Продолжительность жиз-ни испытуемых более молодого возраста с менее вы-раженным подъемом NTX, у которых прошло меньше времени с момента постановки диагноза, оказалась выше.
Дизайн настоящего исследования был спланирован таким образом, чтобы оценить эффективность лечения в зависимости от уровня маркеров костной ткани. Од-нако в ходе анализа были выявлены и другие статистически значимые факторы - расовая принадлежность, общее состояние по шкале ECOG и содержание ЛДГ. В дальнейшем планируется изучить характер взаимодействия ковариат, ассоциированных со статистически значимым увеличением продолжительности жизни на фоне терапии золедроновой кислотой по сравнению с плацебо (в особенности это касается содержания ЛДГ).
Обсуждение
Золедроновая кислота - это единственный препарат ряда бисфосфонатов, эффективность которого в ле-че-нии остеолитических и остеобластических метастазов в кости различных опухолей, в том числе НМКРЛ, оценивалась достаточно полно. Доказано, что золедроновая кислота статистически значимо снижает частоту возникновения и общее количество осложнений костных метастазов (SRE) . Препарат позволяет осуществлять профилактику развития SRE, одновременно оказывая положительное действие при болях в костях , а кроме того, при исходно повышенном NTX это лекарственное средство положительно влияет на исходы лечения, о чем свидетельствуют результаты проведенного исследования.
При исходно повышенном NTX золедроновая кислота статистически значимо увеличивает продолжительность жизни по сравнению с плацебо, в то время как в когорте пациентов с более низким NTX продолжительность жизни больных сопоставима. Хотя причины этого до конца не ясны, предполагают, что при повышенном NTX патофизиологические изменения в костях более чувствительны к проводимому лечению, или (что более вероятно) ранняя терапия оказывается в таких случаях более эффективной из-за изначально более высокого риска развития инвалидизирующих SRE. Это соотносится с данными других авторов , полученными в ходе изучения корреляций титров маркеров костной ткани и исходов лечения больных солидными опухолями (в т.ч. НМКРЛ), согласно которым повышение значений этих показателей ассоциировано с большим риском возникновения SRE и большей вероятностью смерти в сравнении с исходными параметрами. Более того, при раке молочной железы в случае исходного повышенного NTX, уровень которого нормализуется на фоне приема золедроновой кислоты, продолжительность жизни будет больше, чем в тех ситуациях, когда содержание NTX остается стабильно высоким . Напротив, при исходно нормальном титре NTX ниже риск появления SRE, а клиническое течение и прогноз заболевания определяются иными проявлениями, не связанными с поражением костей.
Хотя данный анализ по сути являлся исследовательским, снижение смертности в группе получавших золедроновую кислоту по сравнению с группой плацебо может быть следствием целого ряда эффектов, что было установлено ранее в ходе доклинических и других клинических исследований. Например, золедроновая кислота уменьшает риск возникновения SRE, потенциально ограничивающих жизненную активность . По результатам клинических исследований III фазы, которые свидетельствуют о снижении вероятности появления SRE при приеме бисфосфонатов, продолжительность жизни на фоне активной терапии оказывается больше в сравнении с плацебо, хотя статистической значимости эти различия достигают редко . Также получены и данные на доклиническом этапе, согласно которым золедроновая кислота тормозит опухолевый рост - как в целом, так и в микроокружении костной ткани . Определить вклад каждого из этих факторов в увеличение продолжительности жизни достаточно сложно, он может варьировать в зависимости от разновидности опухоли и других особенностей заболевания.
Несмотря на то, что при ретроспективном анализе рандомизация больных НМКРЛ, у которых оценивали титры маркеров костной ткани, не проводилась, в комплексную многомерную модель включили все исходные ковариаты. Чтобы сконструировать сокращенную многомерную модель, наименее значимые переменные по-следовательно элиминировали. В целом у пациентов с НМКРЛ продолжительность жизни коррелировала с мно-жеством факторов. Однако в случае повышенного содержания NTX продолжительность жизни увеличивалась лишь на фоне лечения золедроновой кислотой, отсутствия необходимости принимать наркотические анальгетики, удовлетворительного общего состояния, от-сутствия выраженной лимфопении и нормального уровня ЛДГ. Из всех указанных параметров лечение золедроновой кислотой удлиняло продолжительность жизни по сравнению с плацебо, и это был единственный фактор, на который легко могло повлиять проводимое врачом лечение.
Увеличение продолжительности жизни оказалось наиболее явным у пациентов с менее распространенным заболеванием или поражением костей (меньшая длительность злокачественного новообразования и повышение титра NTX, но не до предельно высоких значений). Обнаружено, что повышение уровня ЛДГ (а оно расценивается как неблагоприятный прогностический фактор НМКРЛ ) ассоциировано не только с уменьшением продолжительности жизни, но и с менее заметным положительным влиянием на продолжительность жизни золедроновой кислоты по сравнению с плацебо. Полученные данные свидетельствуют о том, что раннее назначение золедроновой кислоты при наличии костных метастазов на фоне прогрессирования заболевания является оптимальной стратегией лечения. Следует, однако, заметить, что в настоящее время основным показанием к применению золедроновой кислоты считается профилактика SRE при костных метастазах, и все пациенты с такими метастазами входят в группу риска по SRE независимо от клинической картины или общего состояния.
В настоящее время продолжается проспективное клиническое исследование III фазы, в котором будет проанализирована эффективность золедроновой кислоты в профилактике развития костных метастазов у больных НМКРЛ III стадии. Результаты этого исследования, проводимого у пациентов с НМКРЛ более ранних стадий, могут показать необходимость назначения специфической терапии, направленной на лечение патологии костной ткани, даже лицам без явных признаков поражения костной ткани, и подтвердить клиническую значимость лечения костных метастазов в когорте больных высокого риска.

Ученые из Шотландии Эван Кемэрон и Аллан Кэмпбелл еще в 1971 году выдвинули ряд доказательств об эффективности (витамина С) в борьбе против онкологических заболеваний. Их мнение поддерживал известный исследователь этого витамина айнус Полинг, который утверждал, что введение дополнительных повышенных доз препарата оказывает положительное влияние на организм:

Укрепляет иммунитет и вырабатывает дополнительные дозы интерферона
Повышает уровень и активность лейкоцитов в крови, что улучшает сопротивляемость организма инфекционным болезням
Восстанавливает некоторые группы клеток, пораженные раком
Способствует выработке гормонов в железах внутренней секреции, что повышает сопротивляемость организма стрессам
Предотвращает вторжение пораженных клеток в здоровые ткани.

Очень много современных ученых считает, что при комплексном подходе к лечению аскорбиновая кислота может стать дополнительным средством, но не сможет заменить основные препараты для лечения онкологического заболевания. Поэтому заявление, сделанное шотландскими учеными в 1971 году о том, что «аскорбиновой кислотой можно вылечить рак», нельзя воспринимать дословно.

Действие витамина C на раковые клетки

Последние исследования, проведенные учеными из Салфордского университета в 2017 году на грызунах, раскрыли принцип действия витамина C на раковые опухоли. Доказано, что аскорбиновая кислота, введенная в больших дозах онколобольным, нарушает метаболизм раковых клеток и приостанавливает их рост.

Связано это с тем, что введение дополнительных доз аскорбиновой кислоты способствует образованию большого количества перекиси водорода вокруг раковых клеток. Пораженные раком клетки начинают уменьшаться, так как перекись водорода начинает подавлять фермент GLUТ1, который поставляет им глюкозу. Не дополучая дополнительного питания глюкозой, больные раком клетки не выживают – опухоль начинает уменьшаться.

Какие испытания проводились

Изучать действие аскорбиновой кислоты на раковые клетки начали еще 40 лет назад.

Витамин C шотландские ученые вводили грызунам с некоторыми видами опухолей. В 75% было установлено, что, попадая в организм, он оказывает влияние на раковые клетки — скорость роста опухолей снизилась на 53%.
В 70-х годах шотландские ученые отобрали группу добровольцев, которым было предложено употреблять ежедневно 10 г аскорбинки в таблетках. У некоторых участников эксперимента в почках были обнаружены камни, что вызвало сомнения о приеме препарата в таблетках для лечения рака.
В США исследования проводил Лайнус Полинг, лауреат двух Нобелевских премий в области химии, известный сторонник приема витамина C для повышения иммунитета. Результаты исследований показали, что достаточное введение витамина C в рацион питания может снизить 10% смертных случаев рака – спасти до 20 тысяч человеческих жизней.
Ученые США во главе с Ки Чен проводили эксперимент с 27 пациентками, которым был диагностирован рак яичников 3 – 4 стадии. Аскорбиновая кислота вводилась им внутривенно. При этом женщины получали сеансы химиотерапии. Результаты показали, что введенный препарат снизил токсическое влияние химии на организм, при этом были не затронуты здоровые клетки, а количество раковых уменьшилось. Так как женщины получали сеансы химиотерапии, то говорить о конкретной пользе аскорбиновой кислотой при раке не предоставляется возможным. Есть только предположение, что введенная дополнительная доза препарата оказала дополнительное положительное влияние на ход лечения.
Еще одна группа ученых из США (университет Джона Гопкинса) во главе с Цзи-йе Юнь проводила исследования на мышах с тяжелой формой рака прямой кишки. После проведенных экспериментов были предоставлены доказательства, что введение больших доз витамина C значительно уменьшило размеры опухолей у всех грызунов, а у некоторых мышей раковые опухоли полностью рассосались. Проведенные исследования дают основания полагать, что аскорбиновая кислота в больших концентрациях может уничтожать раковые клетки.

Результаты исследований

Инъекции витамином C, по мнению ученых, позволят спасти или облегчить жизнь больных с некоторыми формами рака. Важно учитывать некоторые моменты:

Во-первых, аскорбиновая кислота оказывает действие не на все, а лишь на некоторые формы раковых опухолей. Доказана эффективность применения аскорбиновой кислоты для лечения у животных рака прямой кишки и поджелудочной железы.
Во-вторых, вводить витамин C при онкологических заболеваниях рекомендуют внутривенно, а не перорально. Только таким образом можно достичь его высокой концентрации в крови.
В-третьих, эффект будет значительно лучшим, если аскорбиновую кислоту вводить внутривенно в комплексе с другими кислотами (например, уксусной) и «мертвой водой».

Положительные результаты исследований, проводимые в большей мере на животных, могут не подтвердиться на людях, так как человеческий организм может по-другому переносить сверхдозы витамина C.

Отрицательное действие аскорбиновой кислоты на раковые клетки

Принимать витамин C больным раком нужно только под наблюдением врача. Аскорбиновая кислота, попадая в организм, может повести себя как антиоксидант и как прооксидант (окислитель). То есть, ее действие может оказаться противоположным. При переизбытке витамина C в клетках может начаться процесс окисления, что окажет токсическое воздействие на организм. Происходит это по следующим причинам.

При лечении на клетки больного раком действует агрессивная лучевая или химиотерапия. Сверхдозы витамина C могут «оттолкнуть» действие лучей, воспринимая их отрицательно, тем самым, защищая организм от вредного их воздействия. То есть, больной не получает нужной дозы препаратов против онкозаболевания, потому что принятая в сверхдозах аскорбиновая кислота против рака не допускает этого.

До сегодняшнего дня ведутся исследования, начатые шотландскими учеными в 70-х годах. Не исключено, что аскорбиновая кислота может стать хорошим средством профилактики рецидивов онкоболезней, но не сможет заменить более эффективные методы лечения.

По данным Европейкой группы по исследованию Зометы (Zometa European Study), использование золедроновой кислоты у пациентов с высоким риском рецидива рака предстательной железы (РПЖ) не предотвращало метастазирование в кости по сравнению с контрольной группой. Ведущий исследователь, доктор медицины Манфред Вирт из Дрезденского технологического университета (Германия) отметил, что они не выявили различий в частоте метастазирования РПЖ в кости, и первичная точка исследования не была достигнута. Кроме этого, введение золедроновой кислоты не улучшало выживаемость пациентов с РПЖ.

Результаты рандомизированного многоцентрового исследования были представлены 19 марта 2013 года на 28-м ежегодном конгрессе Европейской ассоциации урологов, проходившем в Милане (Италия). В исследование вошло 1433 больных с высоким риском рецидива РПЖ, которые были разделены на две равные группы. К высокому риску относили пациентов с концентрацией простатоспецифического антигена (ПСА) не менее 20 нг/мл, показателем Глиссона от 8 до 10 баллов или пациентов с поражением регионарных лимфатических узлов.

Исследуемая группа (n=717) получала золедроновую кислоту в дозе 4 мг 1 раз в месяц на протяжении 48 месяцев, контрольная группа (n=716) получала стандартную терапию. Все пациенты получали препараты кальция в дозе 500 мг и витамина D в дозе 400-500 ЕД. Первичной целью исследования стала оценка частоты развития метастазов в кости на протяжении 48 месяцев наблюдения. Вторичными целями исследования стали время до появления первого костного метастаза, общая выживаемость, время удвоения концентрации ПСА и безопасность использования золедроновой кислоты.

Медиана наблюдения за пациентами составила соответственно 4,8 и 4,7 года для исследуемой и контрольной группы. Только 47% пациентов в исследуемой группе получили все 16 введений золедроновой кислоты. Частота развития костных метастазов в группе получавшей золедроновую кислоту составила 13,7%, в контрольной группе – 13%. Таким образом, различий в частоте возникновения метастазов в кости между сравниваемыми группами выявлено не было (p=0,721). Показатели общей выживаемости между группами также не отличались друг от друга (p=0,717). Кроме этого, не было найдено различий в показателях смертности как в результате РПЖ, так и от других причин. Частота и тяжесть побочных эффектов терапии в сравниваемых группах была одинаковой, за исключением более частого развития остеонекроза нижней челюсти и единичного случая некроза головки бедренной кости у пациентов, получавших золедроновую кислоту.

Интересный результат был получен при дополнительном анализе данных. У тех пациентов, которым проводилась локальная терапия (простатэктомия или лучевая терапия) перед началом исследования, частота развития костных метастазов была статистически значимо ниже, чем у пациентов, не получивших локальную терапию (см. таблицу).

Согласно рекомендациям RUSSCO назначение золедроновой кислоты при РПЖ рекомендовано (по 4 мг внутривенно капельно 1 раз в 28 дней, длительно) в случае метастатического поражения скелета наряду с противоопухолевой терапией, что может способствовать репарации костной ткани и уменьшению интенсивности болевого синдрома.

Новость подготовил: Р.Т. Абдуллаев, к.м.н., ассистент кафедры онкологии и лучевой терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Многие онкологи считают, что наиболее эффективная профилактика рака - это здоровое питание.

Опытным путем выделены некоторые продукты, регулярное употребление которых помогает снизить опасность возникновения онкологических заболеваний. Вот они:

1 Чеснок. Он содержит соединения, предохраняющие от рака, особенно от таких его разновидностей, как рак кожи, толстой кишки и легких.

2 Брокколи, а также обычная, цветная и брюссельская капуста. Содержат сильные антиоксиданты, которые могут снизить риск возникновения опухоли груди и другие виды рака. Вероятно, для вредных клеток содержащееся в капусте вещество изотиоцианат оказывается токсичным. При этом оно никак не влияет на нормальные клетки.

3 Цельные зерна. Содержат различные противораковые соединения, в том числе антиоксиданты, волокна и фитоэстрогены. Употребление злаков и цельнозерновых продуктов в больших количествах может снизить риск развития рака толстой кишки.

4 Зелень с темными листьями. Богатый источник каратиноидов. Они удаляют из организма опасные радикалы, не позволяя тем спровоцировать возникновение рака.

5 Виноград (или красное вино). Содержит ресвератрол, который считается сильным антиоксидантом, способным предотвратить повреждение клеток.

6 Зеленый чай. В его состав входят флавоноиды, которые способны предотвратить или замедлить развитие нескольких типов рака, включая рак толстой кишки, печени, молочной железы и простаты.

7 Томаты. Источник соединения под названием ликопин, которое помогает предотвратить рак простаты, молочной железы, легких и желудка.

8 Черника. Из всех видов ягод содержит больше всего полезных соединений, которые предотвращают появление любых видов рака.

9 Льняное семя. В его состав входят лигнаны, способные оказывать на организм эффект антиоксидантов и блокировать или подавлять раковые изменения.

10 Грибы. Многие виды считаются источниками полезных веществ, помогающих организму бороться с раком и укрепить иммунную систему.

11 Морские водоросли. Имеют в своем составе кислоты, которые помогают при лечении рака легких.

12 Цитрусовые. Грейпфруты содержат монотерпены, которые помогают снизить риск развития рака всех видов, выводя канцерогенные вещества из организма. Некоторые лабораторные исследования также показали, что грейпфруты могут препятствовать развитию рака молочной железы. Апельсины и лимоны содержат лимонен, стимулирующий работу иммунных клеток (например лимфоцитов), которые уничтожают раковые клетки.

Две таблетки аспирина

Ученые из университета в Ньюкасле опубликовали материалы, свидетельствующие: ежедневный прием аспирина (ацетилсалициловой кислоты) может спасти от развития рака толстого кишечника. Эксперименты показали, что прием двух таблеток аспирина в день в течение двух лет снижал риск развития рака прямой кишки более чем вдвое.

Кроме того, при регулярном употреблении аспирина может значительно снизиться и риск рака желудка. В течение длительного периода исследователи наблюдали за 300 тысячами пациентов в возрасте от 50 до 70 лет, которые ежедневно принимали аспирин. Рак желудка у них возникал на 36% реже, чем у тех, кто не принимал лекарство.

Напомним, аспирин широко используется и для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, но в то же время наносит вред глазам, а также может спровоцировать язву желудка. Потому врачи настоятельно советуют строго соблюдать дозировку.

Плюс чашечка кофе

Употребление кофе снижает риск развития базальноклеточной карциномы - одного из самых распространенных видов рака кожи. К такому выводу пришли ученые из Бостонского отделения Американской ассоциации научных исследований в области раковых заболеваний. Они утверждают также, что кофе полезен для профилактики плоскоклеточной карциномы и меланомы, наиболее редкой и самой опасной формы рака кожи.

Исследование проводилось среди 113 000 человек, из которых 25 480 страдали раком кожи. В результате было установлено, что женщины, которые выпивают в день не менее 3 чашек натурального кофе, на 20% реже заболевают раком кожи.

А несколько раньше были объявлены результаты другого исследования, согласно которому всего одна чашка кофе способна защитить от развития рака мозга. Ученые полагают, что кофеин может ограничивать поступление крови к мозгу, тем самым тормозя развитие опухоли. Некоторые же считают, что все дело в антиоксидантах, которые защищают клетки.

Интимное лекарство

Ученые Северного института исследования рака при Университете Ньюкасла выяснили, что у женщин, которые 10 и более лет принимали противозачаточные таблетки, риск заболеть раком яичников уменьшался вдвое. Но при этом росли шансы заболеть раком молочных желез.

Можно просто убежать

Физическая активность, оказывается, хорошая профилактика от онкологических болезней. Зарядка помогает поддерживать нормальный вес, что в свою очередь уменьшает риск появления рака толстой кишки, печени, рака желудка и поджелудочной железы.

Медики также считают, что физические упражнения способны предупредить появление рака молочной железы и легких, т.е. самых распространенных форм рака. Именно недостаточную физическую активность ВОЗ называет среди основных причин развития рака груди (21-25% случаев).

Зона риска

Что провоцирует рак?

Если постоянно перекусывать сладостями, то можно заработать рак матки, предупреждают женщин шведские ученые из Каролинского института. Дамы, позволяющие побаловать себя печеньем, кексами 2-3 раза в неделю, на 33% чаще страдают от рака. Если есть мучное и сладкое больше трех раз в неделю, то риск увеличивается до 42%.

Оксфордские ученые тоже сделали недавно сенсационное заявление: даже малое количество алкоголя увеличивает риск раковых заболеваний. Согласно их исследованию, каждый десятый британец и одна из 33 британок страдают от рака из-за употребления алкоголя. В первую очередь спиртное провоцирует возникновение рака груди, ротовой полости, пищевода и кишечника.

Ученые из Немецкого центрального офиса по вопросам алкогольной зависимости (DHS) пришли к похожим выводам. Даже простое пиво повышает риск онкологических заболеваний.

Медики подсчитали, что если каждый день выпивать аналог 50 граммов чистого спирта, шансов заполучить рак становится больше в три раза. Если же количество спиртного в сутки превышает 80 граммов, вероятность заболевания раком становится больше в 18. Когда же сюда добавляется еще и курение, риск увеличивается в 44 раза.

Энергосберегающие лампы могут вызывать развитие рака груди, если свет включается ночью. Об этом заявил профессор Абрахам Хаим из Хайфского университета в Израиле. По его мнению, голубоватый свет флуоресцентных ламп, призванный имитировать дневной свет, нарушает выработку мелатонина в большей степени, чем обычные лампочки, излучающие желтоватый свет. Между тем считается, что мелатонин защищает от рака груди и простаты.

На заметку

Известно более 100 различных форм рака. При этом 80% из них можно вылечить полностью. Но при одном условии: болезнь важно диагностировать на ранней стадии. Следует обратиться к онкологу,если:

температура 37-37,3 градуса держится дольше месяца;

длительное время увеличены лимфоузлы;

родинки вдруг меняются в размерах, цвете;

любые уплотнения в груди, необычные выделения у женщин;

затруднение мочеиспускания у мужчин.

цифра

8 млн человек ежегодно умирают в мире от рака. По данным Международного агентства по изучению рака