Синтетические противомикробные лекарственные средства. Синтетические антибактериальные средства

Лекция №6.

Синтетические противомикробные средства.

Мотивация: Современные синтетические противомикробные средства по своей силе и спектру действия не уступают самым мощным антибиотикам и занимают свою важную нишу в терапии инфекционных заболеваний.

Важное место в лечении инфекционных заболеваний сегодня занимают синтетические противомикробные средства, к которым относятся следующие группы лекарственных средств: сульфаниламидные препараты, производные 8-оксихинолина, производные хинолона, фторхинолоны, производные нитрофурана, производные хиноксалина, оксазолидиноны.

Сульфаниламидные препараты.

Они стали первыми химиотерапевтическими антибактериальными средствами широкого спектра действия, внедренными в практику еще в 30-х годах прошлого века.

Ключевой особенностью сульфаниламидов является их химическое сродство с пара-аминобензойной кислотой (ПАБК), которая необходима прокариотам для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований – структурных компонентов нуклеиновых кислот. В основе механизма действия сульфаниламидов лежит принцип конкурентного антагонизма: вследствие структурного сходства сульфаниламиды захватываются микробной клеткой вместо ПАБК, в результате чего угнетается синтез нуклеиновых кислот, подавляется рост и размножение микроорганизмов (бактериостатический эффект). Сульфаниламиды обладают высокой избирательностью противомикробного действия.

Спектр антимикробного действия сульфаниламидов довольно широк и включает следующих возбудителей инфекционных заболеваний:

1) бактерии (патогенные кокки (грам+ и грам-), кишечная палочка, возбудители дизентерии (шигеллы), холерный вибрион, возбудители газовой гангрены (клостридии), возбудитель сибирской язвы, дифтерии, возбудитель катаральной пневмонии)

2) хламидии (возбудители трахомы, возбудители орнитоза, возбудители пахового лимфогранулематоза)

3) актиномицеты (грибы)

4) простейшие (токсоплазмы, плазмодии малярии).

Большой практический интерес представляют сульаниламиды резорбтивного действия. По продолжительности действия эти препараты делятся на:

1) сульфаниламиды короткого действия (назначаются 4-6 раз в сутки) - сульфадимидин, сульфатиазол, сульфаэтидол, сульфакарбамид, сульфазоксазол

2) сульфаниамиды средней продолжительности действия (назначаются 3-4 раза в сутки) - сульфадиазин, сульфаметоксазол, сульфамоксал

3) сульфаниламиды длительного действия (назначаются 1-2 раза в сутки) - сульфапиридазин, сульфамонометоксин, сульфадиметоксин

4) сульфаниламиды сверхдлительного действия (назначаются 1 раз в сутки) - сульфаметоксипиразин, сульфадоксин.

С увеличением продолжительности действия препаратов уменьшается ударная доза, назначаемая при их первом приеме.

Длительность действия сульфаниламидов определяется их способностью связываться с белками плазмы, скоростью метаболизма и выведения. Так сульфаниламиды длительного и сверхдлительного действия, в отличие от "коротких" конъюгируют с глюкуроновой кислотой. В результате образуются антибактериально активные глюкурониды, которые хорошо растворимы и не выпадают в осадок в моче, а значит эффективны при лечении инфекционных заболеваний мочевыводящих путей.

Назначение высоких доз сульфаниламидных препаратов - залог успеха противомикробной терапии, так как только в этих условиях создаются максимально высокие концентрации лекарственного средства вокруг бактериальной клетки, что лишает ее возможности захватывать ПАБК. При использовании препаратов длительного действия в организме создаются стабильные концентрации вещества. Однако если возникают побочные явления, продолжительный эффект играет отрицательную роль, так как при вынужденной отмене препарата должно пройти несколько дней, прежде чем закончится его действие. Эти препараты целесообразно использовать при хронических инфекциях и для профилактики инфекций (например, в послеоперационном периоде). Следует также учитывать, что концентрация препаратов продолжительного действия в спинномозговой жидкости невелика (5-10% от концентрации в крови). Этим они отличаются от сульфаниламидов непродолжительного действия, которые накапливаются в ликворе в высоких концентрациях (50-80% от концентрации в плазме). Сульфаниламиды резорбтивного действия назначают при менингите, заболеваниях органов дыхания, инфекциях мочевыводящих и желчевыводящих путей.

К сульфаниламидам, действующим в просвете кишечника, относятся фталилсульфатиазол, сульфагуанидин, фтазин. Отличительной особенностью этих препаратов является их плохая всасываемость из ЖКТ, поэтому в просвете кишечника создаются высокие концентрации веществ. Прямыми показаниями к назначению сульфаниламидов, действующих в просвете кишечника, являются дизентерия, энтероколит, дуоденит, колит, а также профилактика кишечной инфекции в послеоперационном периоде. Учитывая, что микроорганизмы при этих заболеваниях локализуются не только в просвете, но в стенке кишечника, их целесообразно сочетать с хорошвсасывающимися сульфаниламидами или антибиотиками. Применение этой группы сульфаниламидов нужно сочетать с витаминами группы В, так как подавляется рост и размножение кишечной палочки, участвующей в процессе синтеза этих витаминов.

Сульфаниламиды местного действия включают сульфацетамид (альбуцид), сульфадиазин серебра, сульфатиазол серебра. Эти вещества назначают в виде растворов и мазей для лечения и профилактики конъюнктивита, блефарита, гонорейного поражения глаз, язв роговицы, ожоговой и раневой инфекции глаз. Для достижения терапевтического эффекта местно сульфаниламиды используют в очень высоких концентрациях. Необходимо учитывать, что активность сульфаниламидов резко падает в присутствии гноя, некротических масс, так как там содержится большое количество ПАБК. Поэтому сульфаниламиды следует применять только после первичной обработки раны. Следует также отметить, что совместное применение сульфаниламидов с другими лекарственными средствами, производными ПАБК, также резко снижает их противомикробную активность (пример фармакологической несовместимости). Увеличить антимикробную активность сульфаниламидов для местного применения можно, включив в молекулу лекарственного средства атом серебра. Ионы серебра взаимодействуют с белками микрорганизмов, что приводит к нарушению структуры и функции белков и гибели бактерий. В результате непрямого потенцированного снергизма между сульфаниламидом и атомом серебра эффект таких препаратов как сульфадиазин серебра и сульфатиазол серебра становится бактерицидным.

Сульфаниламиды, комбинированные с салициловой кислотой: салазосульфапиридин, салазопиридазин, салазодиметоксин. В толстом кишечнике под влиянием микрофлоры происходит гидролиз этих соединений с высвобождением месалазина и сульфаниламидного компонента. Такие сульфаниламидные препараты обладают анибактериальным и противовоспалительным эффектами (основан на ингибировании синтеза простагландинов). Их применяют при неспецифическом язвенном колите, болезни Крона (гранулематозном колите).

Известными сульфаниламидами, комбинированными с триметопримом, являются: ко-тримоксазол, лидаприм, сульфатон, гросептол, потесепил. В микробной клетке триметоприм блокирует фермент, участвующий в синтезе пуриновых оснований. Наблюдаемый в данном случае вид взаимодействия лекарственных средств представляет собой непрямой потенцированный синергизм. Эффект становится бактерицидным, так как развивающиеся изменения в микроорганизмах несовместимы с жизнью и приводят к их гибели.

По своей активности сульфаниламидные препараты значительно уступают другим антимикробным средствам и обладают сравнительно высокой токсичностью. Их назначают главным образом при непереносимости антибиотиков или развитии толерантности к ним. Нередко сульфаниламиды комбинируют с антибиотиками.

Производные 8-оксихинолина.

Препараты этого ряда обладают антибактериальным и антипротозойным действием. Механизм бактериостатического действия производных 8-оксихинолина включает: селективное ингибирование синтеза бактериальной ДНК; образование неактивных комплексов с металлосодержащими ферментами возбудителя; блокаду ферментов окислительного фосфорелирования и нарушение образования АТФ; галогенизацию и денатурацию (в больших концентрациях) белков возбудителя. Представители: нитроксолин, интестопан, энтеросептол.

Нитроксолин выделяется в неизмененном виде с мочой, где накапливается в бактериостатических концентрациях. В связи с этим препарат применяют как уроантисептик при инфекциях мочевыводящих путей, для профилактики инфекций после операций на почках и мочевыводящих путях, после диагностических манипуляций. Препарат обладает широким спектром антибактериального действия, кроме того оказывает угнетающее влияние на некоторые дрожжеподобные грибы рода Candida. Он хорошо переносится и практически не вызывает побочных эффектов, но к нему быстро развивается устойчивость микроорганизмов.

Интестопан обладает антибактериальной и антипротозойной активностью и показан при острых и хонических энтероколитах, амебной и бациллярной дизентерии, гнилостной диспепсии. Так как препарат содержит ионы брома, во избежание развития отравления необходимо строго придерживаться режима дозирования.

Энтеросептол практически не всасывается из ЖКТ и не оказывает системного действия. Применяется при ферментативной и гнилостной диспепсиях, бациллярной дизентерии, протозойных колитах, для лечения амебоносителей. Часто комбинируют с другими противомикробными средствами. При длительном применении (свыше 4-х недель) может вызывать периферические невриты, миелопатию, поражения зрительного нерва, отравление йодом.

Производные хинолона.

Представители: кислота налидиксовая, кислота оксолиниевая, кислота пипемидиевая. Механизм действия включает: угнетение синтеза ДНК, взаимодействие с металлосодержащими ферментами возбудителя, участие в реакциях перекисного окисления липидов. Спектр действия включает только грам- бактерии. Эффективны в отношении кишечной палочки, протея, клебсиелл, шигелл, сальмонелл. Синегнойная палочка к данным препаратам устойчива. Ценным качеством препаратов является активность в отношении штаммов, устойчивых к антибиотикам и сульфаниламидным препаратам. Резистентность к препаратам развивается достаточно быстро. Выводятся лекарственные средства и их метаболиты главным образом почками, вследствие чего в моче создаются высокие концентрации. Поэтому основное применение - инфекции мочевыводящих путей и профилактика инфекций при операциях на почках и мочевом пузыре.

Фторхинолоны.

Были созданы в ходе изучения описанных выше производных хинолона. Оказалось, что добавление в хинолоновую структуру атома фтора существенно усиливает антибактериальный эффект препарата. На сегодняшний день фторхинолоны являются одними из самых активных химиотерапевтических средств, по силе действия не уступая самым мощным антибиотикам. Фторхинолоны делят на три поколения.

Первое поколение содержит 1 атом фтора: ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин.

Второе поколение содержит 2 атома фтора: левофлоксацин, спарфлоксацин.

Третье поколение содержит 3 атома фтора: моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, надифлоксацин.

Среди известных синтетических противомикробных средств фторхинолоны обладают самым широким спектром действия и значительной антибактериальной активностью. Они активны в отношении грам- и грам+ кокков, кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, хеликобактерий, синегнойной палочки. Отдельные препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) действуют на микобактерии туберкулеза и могут применяться в комбинированной терапии при лекарственно устойчивом туберкулезе. К фторхинолонам не чувствительны спирохеты, листерии и большинство анаэробов. Фторхинолоны действуют на вне- и внутриклеточно локализованные микроорганизмы. Резистентность микрофлоры развивается относительно медленно. В основе механизма действия фторхинолонов лежит блокада жизненно важных ферментов бактерий, участвующих в синтезе, сохранении и восстановлении структуры ДНК. Нарушение функционирования этих ферментных систем приводит к раскручиванию молекулы ДНК и гибели клетки. Из-за структурного и функционального родства ферментных систем клеток прокариотов и эукариотов, фторхинолоны зачастую утрачивают свою избирательность действия и повреждают клетки макроорганизма, вызывая многочисленные побочные эффекты. Наиболее значимые из них: фототоксичность (УФ излучение разрушает фторхинолоны с образованием свободных радикалов, повреждающих структуру кожи), артротоксичность (нарушение развития хрящевой ткани), ингибирование метаболизма теофиллина и повышение его концентрации в крови. Эти препараты могут вызвать изменение картины крови, диспепсические и аллергические реакции, неврологические расстройства. Противопоказаны беременным и детям.

Наиболее целесообразно назначать препараты этой группы при таких тяжелых инфекциях как сепсис, перитонит, менингит, остеомиелит, туберкулез и др. Фторхинолоны показаны при инфекциях мочевыводящих путей, ЖКТ, кожи, мягких тканей, костей и суставов. В пульмонологической практике наиболее популярны фторхинолоны 2 и 3 поколений.

Высокая эффективность фторхинолонов при инфекциях практически любой локализации обусловлена следующими особенностями их фармакокинетики:

1) для препаратов этой группы характерен выраженный постантибиотический эффект

2) препараты хорошо проникают в различные органы и ткани (легкие, почки, кости, предстательную железу)

3) создают высокие концентрации в крови и тканях при приеме внутрь, причем биодоступность не зависит от приема пищи

4) обладают иммуномодулирующим эффектом, повышая фагоцитарную активность нейтрофилов

Выраженная бактерицидная активность фторхинолонов позволила разработать для ряда препаратов лекарственные формы для наружного применения.

Производные нитрофурана.

Механизм действия нитрофуранов включает:

1) образование комплексов с нуклеиновыми кислотами, в результате чего происходит нарушение структуры ДНК возбудителя, угнетение синтеза белков, нарушение роста и размножения бактерий (бактериостатический эффект)

2) угнетение цепи дыхания и цикла Кребса, что приводит к гибели клетки (бактерицидный эффект)

Особенности механизма действия позволяют сочетать нитрофураны с другими антибактериальными средствами.

Нитрофураны имеют широкий спектр антимикробного действия, который включает бактерии (грам+ кокки и гам- палочки), простейшие (лямблии, трихомонады), даже вирусы. Производные нитрофурана способны действовать на штаммы микроорганизмов, устойчивые к некоторым антибиотикам и сульфаниламидам. На анаэробы и синегнойную палочку нитрофураны не действуют. Они подавляют продукцию микроорганизмами токсинов, поэтому могут быстро устранить явления интоксикации при сохранении возбудителя в организме. Под влиянием нитрофуранов микробы снижают способность вырабатывать антифаги и теряют способность к фагоцитозу; нитрофураны подавляют развитие резистентности возбудителей к антибиотикам. Для нитрофуранов характерна низкая токсичность. Кроме того они повышают сопротивляемость организма к инфекциям. Одни препараты данной группы используются преимущественно в качестве антисептиков для наружного применения, другие – в основном для лечения инфекций кишечника и мочевыводящих путей.

Нитрофуразон (фурацилин) применяют наружно в качестве антисептика для обработки ран, кожи слизистых оболочек, промывания серозных полостей и суставных полостей.

Фуразолидон, нифуроксазид и нифурантел применяют при кишечных инфекциях бактериальной и протозойной этиологии (бациллярной дизентерии, паратифе, токсикоинфекциях, энтероколите), так как плохо всасываются в ЖКТ и создают высокие концентрации в просвете кишечника. Кроме того, фуразолидон и нифурантел эффективны при трихомонадном кольпите и лямблиозе.

Нитрофурантоин, нифуртоинол и фуразидин применяют при инфекциях мочевыводящих путей, а также для профилактики инфекционных осложнений при урологических операциях, цистоскопии, катетеризации мочевого пузыря. Препараты в значительных количествах выделяются почками с мочой, где создаются их бактериостатические и бактерицидные концентрации.

Фуразидин эффективен при местном применении для промывания и спринцевания в хирургической практике. Калиевую соль фуразидина можно вводить внутривенно при тяжелых формах инфекционных заболеваний (сепсис, раневая и гнойная инфекции, пневмонии).

Производные хиноксалина.

Эта группа антибактериальных средств представлена хиноксидином и диоксидином. Производные хиноксалина обладают широким спектром противомикробного действия, который включает вульгарного протея, синегнойную, кишечную палочку, палочку дизентерии и клебсиеллы, сальмонеллы, стафилококки, стрептококки, патогенные анаэробы, в том числе возбудитель газовой гангрены. Данные препараты активны в отношении бактерий, устойчивых к другим химиотерапевтическим средствам, включая антибиотики.

Бактерицидный эффект производных хиноксалина обусловлен активацией свободно-радикального окисления в микробной клетке, в результате чего нарушается синтез ДНК и происходят глубокие изменения в цитоплазме клетки, что приводит к гибели возбудителя. Активность лекарственных средств данной группы усиливается в анаэробной среде в связи с их способностью вызывать образование активных форм кислорода. В связи с высокой токсичностью производные хиноксалина используют только по жизненным показаниям для лечения тяжелых форм анаэробной или смешанной аэробно-анаэробной инфекции, вызванной полирезистентными штаммами при неэффективности других антимикробных средств. Назначают только взрослым (после пробы на переносимость) при стационарном лечении под контролем врача.

Показаниями к применению производных хиноксалина служат тяжелые гнойно-воспалительные процессы различной локализации, такие как гнойные плевриты, эпиема плевры, абсцессы легкого, перитониты, циститы, пиелиты, пиелоциститы, холециститы, холангиты, раны с наличием глубоких полостей, абсцессы мягких тканей, флегмоны, тяжелые дисбактериозы, сепсис, послеоперационные раны мочевыводящих и желчевыводящих путей, профилактика инфекционных осложнений после катетеризации.

Оксазолидиноны.

Это новый класс активных противомикробных препаратов. Первый препарат этой группы линезолид оказывает бактериостатическое действие преимущественно на грам+ бактерии и в меньшей степени на грам-. Бактерицидная активность отмечена лишь в отношении некоторых микроорганизмов.

Механизм действия основан на необратимом связывании с субъединицами рибосом, что приводит к угнетению синтеза белка в микробной клетке. Этот уникальный механизм препятствует развитию перекрестной резистентности с макролидами, аминогликозидами, линкозамидами, тетрациклинами, хлорамфениколом. Устойчивость возбудителей к линезолиду развивается очень медленно. Линезолид активен при госпитальной и внебольничной пневмонии (в комбинациях с антибиотиками, активными в отношении грам- микроорганизмов), инфекциях кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей, эндокардите. Линезолид хорошо распределяется в тканях, накапливается в бронхолегочном эпителии, проникает в кожу, мягкие ткани, сердце, кишечник, печень, почки, ЦНС, синовиальную жидкость, кости, желчный пузырь. Быстро и полно всасывается из ЖКТ (100% биодоступность), выводится в основном с мочой. Применение линезолида может вызвать кандидоз, извращение вкуса, диспепсию, изменение общего билирубина, АЛТ, АСТ, ЩФ, анемию, тромбоцитопению. В целом препарат переносится хорошо.

Первые синтетические, избирательно действующие антибактериальные средства появились раньше, чем антибиотики. Их создание - заслуга великого немецкого ученого, химика по профессии, Пауля Эрлиха. Изучая окрашивание различных животных тканей, он обнаружил, что определенные красители окрашивают только какую-то одну ткань. Это привело его к выводу, что должны быть и такие красители, которые будут избирательно окрашивать только микроорганизмы, убивая их, и не затрагивая при этом другие ткани. Если их найти, откроется новый путь борьбы с инфекциями - больному введут лекарство, отыскивающее среди человеческих микробные клетки и поражающее их.

В результате многолетней работы П. Эрлих получил-таки вещество, убивающее микроорганизмы при сравнительно малой токсичности, то есть при слабом влиянии на клетки организма. Им оказалось 606-е (из числа испытанных) соединение - производное мышьяка. Назвали его сальварсан, от латинского сальваре - спасать и арсеникум - мышьяк. Оно обладало выраженной активностью против трипаносомы, возбудителя сонной болезни. Это было не только рождение нового препарата, это было рождение химиотерапии.

В 1906 году немецкие ученые Шаудин и Гофман открыли возбудителя сифилиса - бледную спирохету (трепонему), названную "бледным чудовищем". Испытание сальварсана на кроликах зараженных сифилисом, снова приносит успех, препарат убивал спирохет и излечивал кроликов. За эти выдающиеся достижения в 1908 году П. Эрлиху была вручена Нобелевская премия.

Интересна история создания сульфаниламидных средств (сульфаниламидов).

В 1932 году акционерное общество по производству красителей И.Г. Фарбен Индустри запатентовало новый краситель пронтозил (в СССР он известен под названием красный стрептоцид). Одновременно немецкому ученому Г. Домагку, возглавлявшему одну из лабораторий фармацевтического концерна Байер, было поручено проверить это вещество на наличие антибактериальной активности. Результат оказался ошеломляющим. Мыши, зараженные стрептококками - возбудителями тяжелых ангин, воспаления легких, горячки рожениц, не погибали, даже если им вводили 10-кратную, смертельную дозу микробов. Так случилось, что первое испытание своего препарата на людях Домагк провел на собственной дочери. Девочка уколола палец и с заражением крови попала в больницу. Все старания врачей были безуспешными, девочка умирала, и Домагк встал перед страшным выбором. Он выбрал пронтозил и спас своего ребенка. В феврале 1935 года Домагк опубликовал статью "Вклад в химиотерапию бактериальных инфекций", чуть позже сделал доклад на Королевском медицинском обществе в Англии. Открытие было по достоинству оценено, и в 1939 году ученый получил Нобелевскую премию.

Дальнейшее развитие история пронтозила получила в институте Пастера во Франции. Было установлено, что пронтозил не действует на микроорганизмы в пробирке, а активность приобретает в организме, где из него образуется сульфаниламид (в нашей стране известен как белый стрептоцид). Именно сульфаниламид способен избирательно поражать микроорганизмы, именно он спас дочь Домагка и мог бы спасти десятки тысяч больных, если бы врачи знали о нем, о его чудодейственных свойствах. Но... знали о нем только химики, причем уже почти 20 лет. В 1908 году венский студент П. Гельмо в поисках исходных соединений для создания устойчивых красителей синтезировал сульфаниламид. И никто не догадывался, что началась новая эпоха в лечении бактериальных инфекций.

Белый стрептоцид стал родоначальником многочисленной группы химиопрепаратов, названных сульфаниламидами. В настоящее время имеется мощный и разнообразный арсенал антибактериальных сульфаниламидных средств, однако интерес к ним постепенно падает, о чем мы скажем немного позже.

Сульфаниламидные препараты действуют бактериостатически, то есть останавливают рост и развитие болезнетворных бактерий. В чем же заключается механизм их действия? Для роста клеток, в том числе бактериальных, необходима фолиевая кислота, которая участвует в образовании нуклеиновых кислот (РНК и ДНК). Многие бактерии синтезируют собственную фолиевую кислоту из парааминобензойной кислоты (ПАБК). Сульфаниламиды по своей структуре настолько сходны с ПАБК, что поглощаются бактериями. В то же время настолько отличаются от нее, что не дают возможности произвести синтез фолиевой кислоты (). В результате такого "обмана" бактерии остаются без фолиевой кислоты и перестают размножаться. Человек, в отличие от бактерий, не синтезирует фолиевую кислоту, а использует готовую, поступающую с пищей. Поэтому его клетки сульфаниламидами не повреждаются.

Внедрение недорогих и достаточно эффективных сульфаниламидов, казалось, навсегда решило проблему лечения инфекционных заболеваний. Однако этого не случилось. В чем же причина? У сульфаниламидов есть два существенных недостатка. Во-первых, ограниченный спектр действия, который к тому же постоянно сужается из-за развития устойчивых форм микроорганизмов. Повальное увлечение сульфаниламидами привело к тому, что даже среди поначалу чувствительных к ним бактерий появляются устойчивые особи, последующие поколения которых не поддаются лечению этими лекарствами. Вторая причина - побочные действия, число которых увеличивалось по мере расширения применения сульфаниламидов. Наиболее серьезными побочными реакциями являются аллергические, которые проявляются сыпью, лихорадочным состоянием и рядом других осложнений. Кроме того, применение сульфаниламидов может привести к изменению качества и количества мочи. Возможны также нарушения клеточного состава крови, кроветворения, угнетение функции центральной нервной системы, тошнота, рвота, диарея.

Эти недостатки стали причиной снижения популярности сульфаниламидов. Постепенно их стали вытеснять более эффективные и менее токсичные антибиотики. Вместе с тем, сульфаниламидные препараты до сих пор находят применение при инфекциях дыхательных путей , инфекциях желудочно-кишечного и мочеполового тракта , при раневых инфекциях и других заболеваниях. Препараты на основе серебряных солей сульфаниламидов хорошо помогают при пролежнях , ожогах , глубоких ранах и трофических язвах .

Для повышения активности и уменьшения побочных действий сульфаниламиды применяют в комбинации с другими антибактериальными средствами. Самой известной такой комбинацией является ко-тримоксазол - сочетание сульфаметоксазола и триметоприма в соотношении 5:1. Сочетание этих двух антибактериальных лекарств позволяет, во-первых, уменьшить дозу каждого из них и, во-вторых, расширить спектр действия препарата за счет второго компонента.

Сравнительно новой группой синтетических противомикробных средств являются фторхинолоны . Оксихинолины и хинолоны первого поколения (налидиксовая кислота , оксолиновая кислота , нитроксолин , циноксацин ) очень быстро выводятся из организма почками, поэтому практически лишены системного антибактериального действия. Их основным показанием к применению являются инфекции мочевыводящих путей . Первый препарат этой группы - налидиксовая кислота - применяется с 1963 года.

Впоследствии на основе налидиксовой кислоты были получены новые синтетические производные, содержащие фтор. Эти соединения назвали фторхинолоны. Они обладают бактерицидной активностью в отношении большого количества грамположительных и грамотрицательных бактерий, механизм которой заключается в блокировании синтеза бактериальной ДНК, необходимой для размножения бактерий. Эти средства применяют при инфекциях мочевыводящих путей , инфекциях костей, суставов и мягких тканей , инфекциях дыхательных путей , при поносе инфекционной природы, а также при болезнях, передающихся половым путем (

1. Классификация.
2. Сульфаниламиды: определение, классификация, механизм и спектр действия, особенности фармакокинетики; применение, побочное действие.
3. Фармакологическая характеристика производных хинолина (8-оксихинолина и хинолонов разных поколений). Побочные эффекты, применение.
4. Фармакологическая характеристика производных нитрофурана, нитроимидазола и хиноксалина (механизм и спектр действия, побочные эффекты, применение).

Сульфаниламиды.
Классификация.
Строение и механизм действия.
Бактерии не могут усваивать фолиевую кислоту и полагаются на свою способность синтезировать фолат из ПАБК и птеридина. В противоположность, человек не способен синтезировать фолиевую кислоту и получает фолат преимущественно как витамин с пищей. Структура сульфаниламидов похожа на ПАБК, и они конкурируют с этим субстратом за фермент дигидроптероатсинтетазу, что предотвращает синтез бактериальной фолиевой кислоты. Это лишает клетку необходимого кофактора для синтеза пуринов, пиримидинов и аминокислот. Рост бактерий останавливается.

Сульфаниламиды не влияют на бактерий, использующих готовую фолиевую кислоту, а также на клетки млекопитающих.
Антибактериальный спектр.
Сера, включенная в комбинацию сульфометоксазола с триметопримом, бактериостатична. Подавляют рост Грам (-) и Грам (+) микроорганизмов. Активны против отдельных энтеробактерий, хламид и нокардий.
Сульфадиазин в комбинации с ингибитором фолатредуктазы пириметамином эффективен при химиотерапии токсоплазмозов. За исключением комбинации сульфаметоксазол, триметоприм, сульфаниламиды как лекарства первого выбора применяются редко. Есть более мощные антибиотики.
УСТОЙЧИВОСТЬ.
Устойчивость бактерий к сере может возникать при переносе плазмиды или при случайных мутациях. Устойчивость обычно необратимая и может быть обусловлена следующими тремя механизмами:
1. ПОВРЕЖДЕНИЕ ФЕРМЕНТА. Бактериальная дигидроптероатсинтетаза может подвергаться повреждению, приводящему к снижению сродства к серосодержащим лекарствам. Поэтому сульфаниламид становится менее эффективным конкурентом ПАБК.
2. УВЕЛИЧЕНИЕ СКОРОСТИ ИНАКТИВАЦИИ сульфаниламида. Способность бактерий к инактивации сульфаниламида может повышаться.
3. УВЕЛИЧЕНИЕ СКОРОСТИ СИНТЕЗА ПАБК. Образование природного субстрата ПАБК микроорганизмом может повышаться путём селекции или мутации.
ФАРМАКОЛОГИЯ.
1. ВВЕДЕНИЕ. Большинство сульфаниламидов хорошо всасываются после назначения через рот и проникают в ликвор. СУЛЬФОСАЛАЗИН резервирован для лечения хронического воспаления кишечника (например, болезни Крона или язвенного колита), поскольку он не всасывается из ЖКТ. Внутривенно применяемые сульфаниламиды обычно резервируются для больных, которые не способны принимать препараты через рот.
2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ.
А. Сульфаниламиды распределяются в водной фазе организма и хорошо проникают в цереброспинальную жидкость даже при отсутствии воспаления. Проходят и через плацентарный барьер.
В. Частично связываются с альбумином плазмы.
3. МЕТАБОЛИЗМ. Сульфаниламиды ацетилируются. Возможна и глюкуроконъюгация. Метаболиты лишены противомикробной активности, но обладают потенциалом для токсичности. Они выпадают в осадок в моче при нейтральной или кислой рН, вызывая кристалурию (“образование камней”) и, поэтому, потенциально нефротоксичны (рисунок 29.4).
4. ЭКСКРЕЦИЯ. Осуществляется путём клубочковой фильтрации. Т1/2 составляет от 5 до 11 часов. Для сульфадоксина – 7 – 9 дней. Нарушения функции почек вызывает накопление исходного вещества и его метаболитов.
Е. Побочное действие.
1. КРИСТАЛУРИЯ. Нефротоксичность развивается как результат кристалурии. Новые соединения – СУЛЬФИЗОКСАЗОЛ и СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛ более растворимы при рН мочи, чем более старые сульфаниламиды (например, СУЛЬФАДИАЗИН) и обладают менее выраженной способностью вызывать кристалурию. Обильное питьё и подщелачивание мочи предотвращает кристалурию.
2. СВЕРХЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ. Лихорадка, эозинофилия, покраснение кожи, ангионевротический отёк встречаются часто при пероральном применении. Глазные капли и специальные препараты для лечения ожогов безопасности. Редко вызывают синдром Стивенса – Джонсона. Это смертельная форма множественной эритемы, обусловленная повреждением кожи и слизистых.
ЖКТ. Тошнота, рвота.
3. НАРУШЕНИЯ КРОВЕТВОРЕНИЯ. Гемолитическая анемия встречается у больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Так же встречаются гранулоцитопения и тромбоцитопения.
4. Желтуха. Встречается у новорождённых. Механизм: сульфаниламиды вытесняют билирубин из его центров связывания на сывороточном альбумине и он, в последующем, проникает в ЦНС.
5. УСИЛЕНИЕ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ. Преходящее усиление гипогликемического действия ТОЛБУТАМИДА или антикоагулянтного действия ВАРФАРИНА или БИСГИДРОКСИКУМАРИНА противосудорожных, как результат вытеснения их из центров связывания на альбумине.
6. Фотосенсибилизация.
7. Побочное действие комбинации триметоприм / сульфаметоксазол напоминает таковое сульфаметоксазола за исключением большей частоты развития дефицита фолата.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Сульфаниламиды образуют комплексы с формальдегидом и, поэтому, не должны назначаться больным, получающим МЕТЕНАМИН.
[Примечание. Метенамин в кислой моче высвобождает формальдегид и применяется как антисептик мочевыводящих путей.]

II. Хинолоны.
Старое лекарство – налидиксиновая кислота и новый фторхинолон норфлоксацин предназначены, главным образом, для лечения рецидивирующих инфекции мочевыводящих путей. Они накапливаются в моче и являются антисептиками мочевыводящих путей. Ципрофлоксацин эффективен не только для лечения инфекций мочевыводящих путей, но так же и системных бактериальных инфекций. Хинолоны бактерицидны, но они не эффективны против анаэробов.
А. Механизм действия.
Хинолоны уникально ингибируют удвоение бактериальной ДНК, взаимодействуя с ДНК-гидразой (топоизомераза II) в период роста и размножения бактерий.
[Применчание. Топоизомеразы – ферменты, которые изменяют конфигурацию ДНК без изменения первичной структуры]. Поскольку ДНК-гидраза является отчетливой мишенью для антимикробного лечения, перекрестная устойчивость к другим, более часто используемым противомикробным средствам, редкая.
В. Противомикробный спектр. Бактерицидны к Грам (-), меньше к Грам (+). Не влияют на анаэробов.
Налидиксовая кислота. Эффективна против большинства
грамотрицательных бактерий, которые наиболее часто вызывают инфекции мочевыводящих путей, в то время как большинство грамположительных микроорганизмов устойчивы.
2. Норфлоксацин более сильнодействующий, чем налидиксовая кислота и эффективен против грамотрицательных (включая Pseudomonas aeruginosa) и Грамположительных микроорганизмов. Он полезен в лечении осложненных и не ослажненных инфекций мочевыводящих путей и простатитов.
3. Ципрофлоксацин более сильнодействующий, чем норфлоксацин и обладает сходным противомикробным спектром (рис. 32.2).
Эффективные уровни в плазме достигаются против большинства инфекций. Исключение составляют энтерококковые и пневмококковые инфекции. Ципрофлоксацин особенно полезен для лечения инфекций, вызванных многими устойчивыми бактериями, включая энтеробактерии и Грамотрицательные бациллы.
Ципрофлоксацин – хорошая замена более токсичных лекарств, таких, как аминогликозиды или лекарства, которым требуется парентеральное введение (например, пенициллины расширенного спектра и цефалоспорины).
С. Устойчивость.
1. Налидиксовая кислота. Её клиническая польза ограничена из-за быстро появляющихся устойчивых штаммов. Устойчивость связана с бактериальной хромосомой, а не с плазмидой. Поэтому быстрый перенос устойчивости встречается редко. Устойчивость обусловлена: 1) повреждением ДНК-гидразы или 2) снижением проницаемости лекарства в клетку бактерий.
2. Норфлоксацин и ципрофлоксацин. Низкая частота развития устойчивых микроорганизмов.
Д. Фармакология.
1. Всасывание. Не смотря на структурное сходство, имеются различия в фармакокинетике хинолонов. Налидиксовая кислота и ципрофлоксацин хорошо всасываются после приема через рот, в то время как всасывается только 30 – 40 % оральной дозы норфлоксацина.
2. Распределение. Уровень в плазме свободной налидиксовой кислоты и норфлоксацина достаточен для лечения системных инфекций. Нилидиксовая кислота плохо распределяется в организме, ципрофлоксацин и норфлоксацин хорошо распределяются в тканях и жидкостях тела. Концентрация налидиксовой кислоты в моче в 10 – 20 раз выше, чем в плазме.
3. Метаболизм. Нилидиксовая кислота подвергается метаболизму в более сильнодействующий гидроксилированный продукт – 7-гидроксиналидиксовую кислоту, которая обуславливает её бактерицидное действие. Норфлоксацин и ципрофлоксацин метаболизируется до соединений со слабой противомикробной активностью.
4. Экскреция. Исходное лекарство и его метаболиты экскретируются с мочой. Заболевание почек удлиняют период полужизни каждого лекарства. Норфлоксацин и ципрофлоксацин частично экскретируются с желчью и этот путь чрезвычайно важен при заболеваниях почек.
Е. Нежелательные реакции.
1) Налидиксовая кислота: тошнота, рвота и боли в области живота; мелкоточечная сыпь, фоточувствительность и лихорадка. Функция печени может нарушаться, если лечение продолжается дольше, чем 2 недели. Проблемы с ЦНС: от головной боли и недомогания до расстройств зрения – редкие.
2) Норфлоксацин и ципрофлоксацин. Побочные эффекты, напоминающие таковые налидиксовой кислоты.
1. Проблема со стороны ЦНС: тошнота, головная боль и головокружение. Поэтому, больные с расстройствами со стороны ЦНС должны с осторожностью принимать норфлоксацин и ципрофлоксацин.
2. Нефротоксичность. Кристалурия отмечается у больных, получавших чрезмерные дозы (в 3 – 4 раза выше нормы).
3. Противопоказания. Лекарств необходимо избегать при беременности или детям меньше 8 лет, поскольку токсичность по отношению к хрящам была показана у неполовозрелых экспериментальных животных.
Пефлоксацин. Эффективен против Грам (-) бактерий, но не Грам (-) анаэробов.
Применение: инфекции дыхательных и мочевыводящих путей.
[Примечание: несовместим с хлором, например, с NaCl].
Ломефлоксацин. Наиболее активный фторхинолон. Содержит 2 атома фтора. Противопоказан беременным, кормящим матерям, детям и подросткам.
Офлоксацин. Эффективен против Грам (-) бактерий, устойчивых к большинству антибиотиков и сульфаниламидов. Бактерициден.
Побочное действие. Кроме характерных для других хинолонов, возможна фотосенсибилизация, нарушение восприятия вкуса и запахов.
Взаимодейсвтия. Антациды снижают эффективность офлоксацина.
С. Нитрофуронтоин. Накапливается в моче. Используется для лечения инфекций мочевыводящих путей, вызванных кишечной палочкой.
1. Механизм действия. Чувствительные бактерии восстанавливают до активного агента, который ингибирует различные ферменты и повреждает ДНК. Активность выше в мочевой кислоте.
2. Противомикробный спектр. Лекарство бактеристатично. Оно полезно против Escherichia coli, но другие распространенные Грамотрицательные бактерии мочевыводящих путей могут быть устойчивы. Грамположительные кокки чувствительны.
3. Устойчивость. Устойчивость наследственная. Она обусловлена неспособностью восстанавливать нитрогруппу в присутствии кислорода. Устойчивость не развивается во время лечения.
4. Фармакология. Всасывание после приема через рот полное. Лекарство быстро выводится путем клубочковой фильтрации. Наличие лекарства окрашивает мочу в коричневый цвет.
5. Нежелательные эффекты.
А. Расстройства ЖКТ. Эти побочные эффекты включают тошноту, рвоту и понос. Макрокристаллическая форма лучше переносится. Прием с пищей или молоком облегчает эти симптомы.
В. Острые пневмониты. Это серьезные осложнения. Другие лёгочные эффекты такие, как интерстициальный фиброз, могут встречаться у больных при длительном лечении.
С. Неврологические проблемы. Могут развиваться неврологические эффекты, такие, как головная боль, головокружение, нистагм и полиневропатии с демиелинизацией (падающая нога).
Д. Гемолитическая анемия. Лекарство противопоказано больным с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, новорожденным и беременным женщинам.
Окрашивает омочу в коричневый цвет.
Фуразолидон. Применение: инфекции тонкого кишечника, вызванные сальмонеллами, мигеллами, жиардиями.

Механизм действия: метронидазол проникает в микробную клетку, восстанавливается до активных метаболитов, которые: 1) ингибируют синтез ДНК; 2) нарушают строение ДНК. Обладает выраженным действием против простейших и анаэробов. Хорошо всасывается, широко распределяется, проникает в ликвор.
Показания. Анаэробные и смешанные инфекции (вагиниты, энтероколиты, абсцесс мозга, предоперационная подготовка толстого кишечника).
Побочные эффекты: тошнота, понос, стоматит, поражение периферических нервов.
Взаимодействия. Тетурамоподобное действие при приеме с алкоголем.
Производные хиноксалина.

Спектр – широкий.
Применение: тяжелые гнойные инфекции, только в условиях стационара.
Противопоказания: детям.
Побочные эффекты: диспепсии, головокружения, озноб, судороги.

А. Системного действия: (этазол, сульфадимезин, сульфапиридазин, сульфамонометоксин, сульфален);

Б. Комбинированные препараты: гросептол (сульфамеразин+триметоприм), ко-тримоксазол (сульфаметоксазол+триметоприм), сульфатон (сульфамонометоксин+триметоприм).

В. Местного действия: фталазол, сульгин, фтазин, сульфацил натрия.

Г. Препараты для лечения неспецифического язвенного колита: сульфасалазин, салазопиридазин.

1. Производные нитрофурана :

— системного действия: фурагин, фуразолидон, нитрофурантоин (фурадонин), фуразолин.

— местного действия: нифуроксазид (эрцефурил).

— для наружного применения: фурацилин.

1. Производные хинолона : налидиксовая кислота (невиграмон), оксолиновая кислота (грамурин), пипемидиновая кислота (палин).
2. 4 . Производные 8-оксихинолина : нитроксолин, интестопан.
3. Производные фторхинолона : ципрофлоксацин, офлоксацин (таривид), пефлоксацин, нофлоксацин, ломефлоксацин.
4. Производные нитроимидазола: метронидазол,тинидазол

Дать характеристику препаратов каждой группы: механизм действия, спектр антимикробной активности, особенности фармакокинетики (всасывание, распределение, метаболизм, элиминация), показания к применению, побочные эффекты, противопоказания.

Самостоятельная работа

Составить таблицы по фармако-клинической эффективности и безопасности препаратов: сульфадимезин, сульфапиридазин, сульфасалазин, ко-тримоксазол, фурагин, фуразолидон, налидиксовая кислота, палин, нитроксолин, таривид, ципрофлоксацин, метронидазол.

Клинико-фармакологическая эффективность препаратов

Характеристика безопасности применения препаратов

Уметь выбрать группу и конкретный препарат, его лекарственную форму, дозу, путь введения, схему дозирования для терапии инфекционных заболеваний и выписать в рецептах: ко-тримоксазол, сульфадимезин, фуразолидон, палин, невиграмон, нитроксолин, сульфасалазин, таривид, ципрофлоксацин, сульфацил натрия.

Аудиторная работа

1. Выполнить тестовые задания

1. К сульфаниламидам системного действия с длительным эффектом относится:

А. Этазол Б. Сульфадиметоксин В. Фталазол Г. Уросульфан Д. Сульфацил натрия

1. Механизм действия производных оксихинолина заключается в:

А. Образовании комплексных соединений с ионами металлов Б. Блокаде дегидрофолатредуктазы В. Конкуренции с парааминобензойной кислотой Г. Нарушении синтеза белков микробной стенки Д. Связывании парааминобензойной кислоты

1. Сульфаниламиды блокируют синтез фолиевой кислоты в бактериальной клетке, потому что они:

А. Конкурируют с парааминобензойной кислотой Б. Потенцируют действие парааминобензойной кислоты В. Связывают парааминобензойную кислоту Г. Нарушают синтез белков микробной стенки Д. Повышают осмотическое давление внутри микробной клетки

1. К сульфаниламидам для лечения неспецифического язвенного колита относится:

А. Этазол Б. Ко-тримоксазол В. Фталазол Г. СалазопиридазинД. Сульфацил натрия

1. Противотрихомонадной и противолямблиозной активностью обладает:

А. Фуразолидон Б. Этазол В. Офлоксацин Г. Ампициллин Д. Кетоконазол

1. Укажите точки приложения действия сульфаниламидов и триметоприма

Пара-аминобензойная

Дигидроптеридин

Дигидроптеорат-синтетаза

Дигидроптероевая кислота

Дегидрофолат-редуктаза

Синтез пуринов

Синтез

Топоизомеразы Репликация ДНК клеточной

стенки

Синтез Нуклеотидов Синтез Белка

Клеточная стенка

Цитопламатическая мембрана

1. Решить задачи

Задача №1

Активность дигидрофолатредуктазы ингибирует:

Задача №2

Активность дигидроптероатсинтетазы ингибирует:

1. Сульфадимезин 2. Триметоприм 3. Сульфаметоксазол 4. Норсульфазол

Задача №3

Активность ДНК-гиразы ядер бактерий ингибирует:

1. Диоксидин 2.Ципрофлоксацин 3. ломефлоксацин 4. Метронидазол 5. Энтефурил.

Задача №4

Сульфаниламиды блокируют синтез фолиевой кислоты в бактериальной стенке, т.к.:

1. Они конкурируют с парааминобензойной кислотой, которая является предшественником фолиевой кислоты
2. Они потенцируют действие парааминобензойной кислоты, которая является природным антагонистом фолиевой кислоты
3. Они связывают парааминобензойную кислоту и образуют неактивный комплекс

Задача №5

Проведите рациональный выбор синтетического противомикробного средства:

А. Амбулаторная круппозная пнемония: 1. Ко-тримоксазол 2. Офлоксацин. 3. Эрцефурил

Б. Госпитальная крупозная пневмония: 1. Ко-тримоксазол 2. Офлоксацин. 3. Эрцефурил

Предложите технологию применения выбранных средств.

1. Решите задачи на выбор синтетических противомикробных средств с учетом состояния органов и систем организма больного, побочных и токсических эффектов лекарств

Задача №6

Следующие утверждения относительно сульфаниламидов верны:

1. Сульфадиметоксин имеет большой период полувыведения 2. Салазосульфопиридин обычно используется при инфекциях мочевого тракта 3. Сульгин плохо абсорбируется из ЖКТ 4. Сульфацил-Na является подходящим средством для местного применения в глаза 5. Если аллергическая реакция возникает во время лечения, доза должна быть снижена в течение 2-3 дней

Задача №7

Сульфаниламиды:

1. Обычно лучше растворимы в щелочной моче 2. Достигают более высоких концентраций в крови, чем в моче 3. Являются более активными после метаболизма и ацетилирования в моче 4. Являются более активными в щелочной моче 5. Могут осаждаться в моче с образованием кристаллов

Задача №8

Сульфаниламиды могут быть причиной повреждения почек, что может быть следствием выпадения в осадок кристаллов в собирающих канальцах почки. Факторами, предрасполагающими к образованию кристаллического осадка, являются:

1. Высокая концентрация препарата в моче 2. Плохая растворимость препарата в моче 3. рН мочи около 5.0 4. Одновременное назначение нескольких сульфанамидов

Задача №9

Наиболее частым возбудителем инфекций мочевых путей является протей, который высокочувствителен к нитрофурантоину.

1. Верно 2. Неверно

Задача №10

Наиболее частым возбудителем инфекций кишечника является кишечная палочка, сальмонелыа, холера, энтеробактер, палочка дизентерии: 1. Верно 2. Неверно

Задача №11

Возбудители инфекций кишечника высокочувствительны к:

1. Ципрофлоксацин 2. Нитроксалин 3. Энтефурил.

Задача №12

Сульфаниламиды метаболизируются путем:

1. Ацетилирования 2. Конъюгации с глюкуроновой кислотой 3. Конъюгация с сульфатами

Задача №13

Замедление и ускорение ацетилирования сульфаниламидов:

1. Генетически детерминировано 2. Зависит от температуры тела. 3. Зависит от дозы препарата. 4. Зависит от возраста пациента

Задача №14

В щелочной моче сульфониламиды:

1. Менее растворимы 2. Более растворим 3. Не растворимы 4. Устойчивость сульфониламидов не зависит от рН мочи

Задача №15

Для лечения инфекций мочевыводящего тракта доза сульфониламидов должна быть:

1. Удвоена по сравнению с дозой необходимой для лечения системной инфекции 2. Равной той необходимой дозе для лечения системной инфекции 3. Меньше той необходимой дозе для лечения системной инфекции 4. Сульфониламиды не эффективны для лечения инфекции мочевыводящего тракта

Задача №16

Риск развития кристаллурии на фоне терапии сульфаниламидами можно уменьшить путем:

1. Назначения более растворимых сульфаниламидов 2. Ощелачиванием мочи 3. Лечения на фоне повышенной водной нагрузке (диурез до 2 литров в сутки) 4. Ничего из перечисленного.

1. Обоснуите рациональную комбинированную фармакотерапию с учетом фармакологического и фармацевтического взаимодействия лекарственных средств

Задача №17

Комбинация сульфаниламидов с триметопримом:

1. Эффективна, поскольку ингибируются чувствительные ферментные реакции

синтеза фолиевой кислоты 2. Безопасна, т.к у человека не возникает ингибирующих реакций

1. Может вызывать лекарственную анемию, которая успешно лечится фолиевой кислотой без ингибирования антибактериального эффекта 4. Бактерицидна, хотя ее компоненты обладают бактериостатическим действием 5. Легко приводит к лекарственной резистентности

Задача №18

В ко-тримоксазоле сульфаметоксазол предпочтительнее других сульфаниламидов, потому что:

1. Он наименее токсичен 2. Он действует в так же, как триметоприм 3. В наименьшей степени развивается резистентность 4. Период полужизни его подобен триметоприму

Задача №19

При острой инфекции мочевыводящего тракта, с кислой реакцией мочи, когда не определяется возбудитель, лечение можно начать с:

1. Хлорамфеникола 2. Тетрациклина 3. Ко-тримоксазола 4. Фуразолидона

Задача №20

При острой инфекции мочевыводящего тракта, с щелочной реакцией мочи и отсутсвии идентификации возбудителя, лечение можно начать с:

1. Ко-тримоксазола 2. Нитрофуранов 3. Сульфонамида 4. Энтефурила

Задача №21

Укажите препараты выбора при инфекции мочевых путей, вызванной синегнойной палочкой:

1. Нитрофураны 2. Налидиксовая кислота 3. Ципрофлоксацин 4. Офлоксацин

Задача №22

Какие препараты показаны для лечения хламидийиой инфекции мочеполового тракта:

1. Нитроксолин 2. Палин 3. Офлоксацин

Задача №23

При длительном применении, каких уроантисептиков возможно развитие полиневрита?

1. Бисептол 2. Фурагин 3. Нитроксолин

Задача №24

Укажите уроантисептик, не вызывающего дисбактериоз кишечника:

1. Сульфадимезин 2. Палин 3. Фурагин

Препараты подгрупп исключены . Включить

Описание

В этой группе объединены сульфаниламиды (см. ), производные хинолона и фторхинолона (см. ), различные 2-дериваты- 5-нитрофурана, имидазола и др. (см. ). Последние характеризуются высокой антибактериальной активностью, механизм которой пока еще изучен неполно. Частично эффект обусловлен блокадой полимеризации, а следовательно, подавлением синтеза ДНК в чувствительных бактериальных клетках. Применяют эти препараты, главным образом, при инфекционных заболеваниях мочевых путей, ЖКТ и др.

К синтетическим антибактериальным соединениям относятся дериваты имидазола, обладающие антибактериальной противопротозойной и противогрибковой активностью (клотримазол, кетоконазол, миконазол и др.). Основным антипротозойным препаратом этой группы является метронидазол, широко применяемый для лечения трихомониаза, а также амебиаза и других протозойных заболеваний; к этой же группе относятся тинидазол, аминитрозол (нитротиазольное производное) и некоторые другие вещества. Метронидазол обладает также высокой активностью в отношении анаэробных бактерий. В последнее время обнаружена активность метронидазола в отношении Helicobacter pylori — инфекционного возбудителя, играющего определенную роль в патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. В сочетании со специфическими противоязвенными препаратами (ранитидин, омепразол и др.) метронидазол стали применять для лечения этого заболевания.

Большинство специфических противотуберкулезных препаратов, исключая антибиотики (аминогликозиды, ансамицины) включены в эту группу. Возбудитель туберкулеза относится к микобактериям (кислотоустойчивы), был открыт Р.Кохом, почему его часто называют «палочкой Коха». Специфические химиотерапевтические (с избирательной цитотоксичностью) противотуберкулезные препараты делят на 2 группы: а) препараты I ряда (основные антибактериальные); б) препараты II ряда (резервные). К препаратам I ряда относят гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид) и его производные (гидразоны), антибиотики (стрептомицин, рифампицин), ПАСК и ее производные. К препаратам II ряда относят этионамид, протионамид, этамбутол, циклосерин, пиразинамид, тиоацетазон, аминогликозиды — канамицин и флоримицин.

Большинство противотуберкулезных препаратов подавляют размножение (бактериостаз) и уменьшают вирулентность микобактерий. Изониазид в больших концентрациях действует бактерицидно. Для получения стойкого лечебного эффекта и предупреждения возможных рецидивов противотуберкулезные препараты применяются длительно. Выбор препаратов и длительность их применения зависят от формы туберкулеза и его течения, предыдущего лечения, чувствительности микобактерий туберкулеза к препарату, его переносимости и др.