Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа препараты классификация. Ингибиторы PDE5 (Ингибиторы цГМФ-специфической ФДЭ5)

В 2013 г. новое показание для назначения ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) – в списке самых обсуждаемых вопросов. Исследования ингибиторов ФДЭ-5 эксперты называют наиболее значимыми.

«Ингибиторы ФДЭ-5 повышают активность оксида азота, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры не только кавернозных тел, но и простаты, уретры и детрузора шейки мочевого пузыря. Более того, подавление ФДЭ-5 модулирует активность афферентных нервных волокон», – объясняет Андрей Винаров, д.м.н., проф., заместитель директора по научной работе НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ.

Учитывая эффекты ингибиторов ФДЭ-5 и высокую распространенность симптомов нижних мочевых путей (СНМП), сочетанных с эректильной дисфункцией (ЭД), ингибиторы ФДЭ-5 длительное время исследовались в качестве возможного компонента для терапии СНМП. «Еще в 2002 г. ученые показали, что силденафил, применяемый по требованию, снижает выраженность СНМП у мужчин с ЭД. Уже в 2013 г. Европейская ассоциация урологов признала, что ингибиторы ФДЭ-5 снижают выраженность умеренных и тяжелых накопительных и выделительных симптомов нарушенного мочеиспускания как у мужчин с ЭД, так и без ЭД, – продолжает проф. Винаров. – Более того, у пожилых мужчин имеются ишемические нарушения в тазу, а ингибиторы ФДЭ-5 улучшают кровообращение».

Положительный эффект ингибиторов ФДЭ-5 на СНМП показан при монотерапии и сравним с эффективностью терапии первой линии – альфа1-блокаторами. И хотя профессиональное сообщество в целом не отдает предпочтение тому или другому препарату, в настоящее время FDA и регуляторные органы стран Евросоюза одобрили новое показание только для одного ингибитора ФДЭ-5 – тадалафила 5 мг.

В 2013 г. тадалафил для ежедневного применения активно обсуждают как ученые, так и клиницисты. «Новое показание тадалафила – это возможность одновременно решить 2 проблемы – ЭД и СНМП», – считает проф. Игнасио Монкада, о чем уже говорилось в предыдущих выпусках УС.

«Используя тадалафил 5 мг для лечения пациентов с СНМП, мы не только объективно нормализуем мочеиспускание, но и дарим мужчине приятный бонус в виде улучшения эректильной функции», – сказал Кристофер Чеппл в интервью журналистам УС.

Ингибитор ФДЭ-5 в «почти гомеопатической концентрации», как образно выразился проф. Дмитрий Пушкарь, требуется не только мужчинам с СНМП. Так, сексуально активным пациентам не всегда подходят ингибиторы ФДЭ-5, назначаемые по требованию: например, тадалафил 20 мг допустимо применять через день, из-за чего мужчина может попасть в неприятную ситуацию. «Назначая тадалафил 5 мг, мы исключаем неприятные ситуации, так как в такой дозировке препарат применяется постоянно и его эффективность при этом не снижается», – говорит Ника Ахвледиани, д.м.н., доцент кафедры урологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ.

Ежедневно применяя ингибиторы ФДЭ-5, пациенты имеют лучшие результаты по частоте спонтанных и утренних эрекций. Интересно отметить, что почти у 60 % мужчин, получавших тадалафил 5 мг ежедневно в течение года, практически полностью нормализовалась эректильная функция. Причем через 2 года этот показатель практически не изменяется, что говорит об отсутствии привыкания к ингибиторам ФДЭ-5.

Психологический статус пациентов, получающих тадалафил 5 мг и 20 мг и другие ингибиторы ФДЭ-5, отличается, отмечают участники обсуждения. «Пациенты, ежедневно применяющие лекарство, меньше обеспокоены временем действия препарата, скоростью наступления эрекции и спонтанностью эффекта», – обращают внимание эксперты.

В чем секрет? Применяя лекарство, как витамин – ежедневно и примерно в одно и то же время – пациент не задумывается о проблеме и перестает планировать половой акт, заблаговременно принимая препараты, которые в том числе требуют и титрования.

«В еще неопубликованной статье Франческо Монторси с соавторами будут представлены сравнительные данные применения тадалафила в 2 дозировках и плацебо у самых тяжелых пациентов – мужчин, перенесших радикальную нервосберегающую простатэктомию, – рассказывает Ника Ахвледиани. – При длительном применении наиболее убедительным оказался эффект тадалафила 5 мг. Единственный достоверный показатель вероятности восстановления эрекции также получил тадалафил 5 мг. Более того, потеря длины через 9 мес после нервосберегающей простатэктомии при применении тадалафила 5 мг составила всего 2 мм».

Ингибиторами ФДЭ-5 называют лекарственные препараты, являющиеся селективными блокаторами фермента фосфодиэстеразы 5-го типа и применяющиеся для лечения эректильной дисфункции у мужчин.

Общим эффектом данной группы препаратов является усиление эрекции при наличии сексуального возбуждения и увеличение ее продолжительности.

Также специфичным для этой группы лекарственных средств является тот факт, что после приема эрекция наступает только при условии адекватного сексуального возбуждения.

Иными словами, сами по себе ингибиторы ФДЭ-5 не повышают либидо, не вызывают сексуального желания и не являются возбудителями. Терапия этими препаратами носит симптоматический характер, то есть не устраняет причины расстройств эрекции.

Как это устроено

Механизм действия препаратов обусловлен блокированием действия соответствующего фермента, что, в свою очередь, приводит к увеличению количества циклического гуанозинмонофосфата и расслаблению гладких мышц в артериях полового члена.

Последнее способствует наполнению пещеристых тел члена кровью и возникновению эрекции. После полового акта кровенаполнение полового члена уменьшается до исходных величин.

Силденафил, Варденафил, Тадалафил, Уденафил - это непатентованные международные наименования, т.е. названия действующего вещества лекарственного препарата.

Более известны коммерческие (торговые) названия препаратов

1. Силденафил

• Виагра (Pfizer PGM, Франция);
• Виасан-ЛФ (Лекфарм СООО, республика Беларусь);
• Максигра (Polpharma Pharmaceutical Works S.A., Польша);
• Визарсин (KRKA d.d., Novo mesto, Словения);
• Шивагра (Гарантъ ООО, Россия);
• Лавекс (Фармако АО, Молдова);
• Динамико (Pliva Hrvatska d.o.o., Хорватия);
• Пенегра (Cadila Healthcare Ltd, Индия);
• Виарекс (Оболенское – фармацевтическое, Россия);
• Пенимекс (Unique Pharmaceutical Laboratories, Индия);
• Силденафил Сандоз (Sandoz d.d., Словения);
• Силденафила цитрат (Matrix Laboratories Limited, Индия);
• Силденафила цитрат (Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Израиль);
• Силденафил (Ajanta Pharma , Индия);
• Силденафил (Cosmas Pharmacls, Индия);
• Сухагра (Сipla, Индия);
• Фемалегра (Сipla, Индия);
• Потенциале (Технолог ЗАО, Украина).

2. Тадалафил

• Сиалис (Eli Lilly, Швейцария);
• Тадалафил ДС (Danh Son Trading Pharmaceutical, Вьетнам);
• Тадалафил (Ajanta Pharma, Индия);
• Тадалафил (Cosmas Pharmacls, Индия);
• Тадасофт (Ajanta Pharma , Индия);
• Тадасип (Сipla, Индия);
• Сеалекс (Oxford Laboratories Pvt. Ltd, Индия).

3. Варденафил

• Левитра (Bayer HealthCare AG, Германия);
• Варденафил (GlaxoSmithKline, Великобритания);
• Варденафил (Cosmas Pharmacls, Индия);
• Савитра (Сipla, Индия).

4. Уденафил

• Зидена (Dong-A Pharmtech, Южная Корея).

Ингибиторы ФДЭ-5 не предназначены для контрацепции и не защищают от передачи заболеваний, передающихся половым путем, включая вирус иммунодефицита человека и вирусные гепатиты B и C.

Внимание!

Необходимо с осторожностью использовать Силденафил, Варденафил, Тадалафил и Уденафил при их одновременном применении с:

• Альфа-адреноблокаторами, используемыми для лечения гипертонической болезни и заболеваний предстательной железы. Одновременный прием может привести к значительному снижению артериального давления. Представители группы альфа-адреноболокаторов: Омник, Тамсулон, Сетегис, Теразозин, Тамсулозин, Фокусин, Сонизин, Доксазозин, Камирен, Тонокардин, Корнам, Кардура и др.
• Ингибиторами цитохрома P-450. При совместном применении может неконтролируемо повышаться или понижаться концентрация ингибитора ФДЭ-5 в крови. Представители: эритромицин, азитромицин, кетоконазол, итраконазол, а также грейпфрутовый сок!
• Индукторами цитохрома P-450. При совместном применении с данными препаратами концентрация Силденафила, Тадалафила, Варденафила и Уденафила в крови может резко снижаться. Представители: Пентобарбитал, Фенобарбитал, Карбамазепин, Рифампицин, Фенитоин и др.
• Ингибиторами протеаз ВИЧ. Совместно назначение препаратов приводит к значительному повышению концентрации ингибиторов ФДЭ-5 в крови и повышению частоты осложнен
  ий. Представители: ритонавир, индинавир.

Побочные эффекты

Совместный прием алкоголя и ингибиторов ФДЭ-5 может способствовать появлению неблагоприятных побочных эффектов: увеличению частоты сердечных сокращений, ощущению собственных сердцебиений, чувству страха и паники, снижению давления при переходе из положения лежа в положении сидя или стоя, головокружениям, головной боли, покраснению кожи лица, обильному слюноотделению.

Фосфодиэстеразы (ФДЭ) присутствуют во всех органах и тканях организма. Выделены 11 типов ФДЭ. Способностью инактивировать эрекцию обладает в основном ФДЭ-5, в меньшей степени – ФДЭ-2, ФДЭ-3.

Есть лекарственные средства, которые способны блокировать (инактивировать) ФДЭ. Среди них есть те, у которых способность блокировать ФДЭ-5 сильнее, чем у остальных. Они называются селективными (избирательными) обратимыми (блокируют фермент временно, обратимо) ингибиторами ФДЭ-5. К ним относятся силденафил, тадалафил, варденафил, уденафил. Эти лекарства нашли своё широкое применение для лечения эректильной дисфункции (слабой эрекции). Они не обладают способностью непосредственно активировать и усиливать эрекцию. Они не обладают расслаблящим действием на гладкомышечные клетки эректильных тканей. В результате инактивации ФДЭ-5 увеличивается концентрация (накопление) цГМФ в гладкомышечной клетке эректильных тканей. Благодаря этому происходит усиление эрекции, и её пролонгирование (эрекция длится дольше). Таким образом, при приёме блокаторов ФДЭ-5 эрекция усиливается только при наличии сексуального возбуждения – при активированном (возбуждение центра эрекции (ацетилхолин) – эндотелий эректильных тканей (оксид азота) – гладкомышечная клетка эректильных тканей (цГМФ)).

Лекарственные препараты на основе силденафила, тадалафила, варденафила, уденафила выпускаются фармакологической промышленностью под различными коммерческими (торговыми) названиями.

Лекарственные препараты на основе силденафила: Алти-мет, Векта, Виагра, Виафил, Виграмакс, Вигранде, Дженагра, Камагра, Камафил, Конегра, Лавекс, Ловигра, Новагра, Новигра, Пенигра, Пенимекс, Потенциале, Ревацио, Силагра, Силденафил, Супервига, Экстра, Эрасмо, Эргос, Эректил, Эректра, Эро-лайф, Эротон.

Лекарственные препараты на основе тадалафила: Сиалис, Тадалафил, Эректадил.

Лекарственный препарат на основе варденафила: Левитра.

Лекарственный препарат на основе уденафила: Зидена.

ФДЭ-5 присутствует не только в гладкомышечных клетках эректильных тканей, но и в гладкомышечных клетках сосудов, внутренних органов, в тромбоцитах. Силденафил, тадалафил, варденафил, уденафил обладают наибольшей способностью ингибировать (блокировать) ФДЭ-5, но они одновременно в меньшей степени обладают способностью блокировать ФДЭ других типов. С этим связано наличие побочных эффектов (не связанных с усилением эрекции), которые наблюдаются при приёме этих лекарств. С этим связано наличие противопоказаний к их приёму.

Противопоказания к приёму мнгибитора ФДЭ-5

1. Ишемическая болезнь сердца (стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда), сердечная недостаточность, нарушение сердечного ритма, инсульт, которые имели место в прошлом, гипертоническая болезнь с показателем артериального давления 170/110 мм.рт.ст. и выше, аортальный стеноз. При наличии указанной патологии при употреблении ингибитора ФДЭ-5, после полового акта возможны: приступ стенокардии, инфаркт миокарда, внезапная коронарная смерть, желудочковые аритмии, инсульт.
2. Ангиоретинопатия (нарушения функции сетчатки в результате недостаточного её кровоснабжения) различного происхождения: гипертоническая болезнь, гломерулонефрит, атеросклероз, сахарный диабет и другие. При наличии указанной патологии при употреблении ингибитора ФДЭ-5, после полового акта возможны частичная или полная потеря зрения в результате острой ишемии (инфаркта) диска зрительного нерва на фоне острой недостаточности кровотока в коротких задних цилиарных артериях (неартериитная передняя ишемическая оптическая нейропатия – НАПИОН).
3. Аллергия к ингибитору ФДЭ-5 и веществам, которые входят в состав таблетки.
4. Низкое артериальное давление – 90/60 мм.рт.ст. и ниже. При приёме ингибитора ФДЭ-5 при пониженном артериальном давлении возможно развитие сердечно-сосудистой недостаточности.
5. Лечение (приём) лекарств, содержащих органические нитраты: Нитроглицерин, Минитран, Нитро-дур, Нитро-мик, Нитролингвал-аэрозоль, Нитростат, Нитрогранулонг, Нитроминт, Нитронг форте, Перлинганит, Глицерил тринитрат и другие. Ингибитор ФДЭ-5 усиливает гипотензивное действие (способность понижать артериальное давление) нитратов. При приёме ингибитора ФДЭ-5 совместно с нитратом возможно развитие сердечно-сосудистой недостаточности. По этой же причине опасно сочетание приёма ингибитора ФДЭ-5 с блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК), альфа- и бэта-адреноблокаторами.
6. Анатомическая деформации полового члена (болезнь Пейрони, врождённая ангуляция (искривление) полового члена, кавернозные фиброзы), серповидноклеточная анемия, миелома, лейкемия – заболевания, при которых приём ингибитора ФДЭ-5 увеличивает угрозу развития приапизма. Приапизм – патология, при которой кровь, поступающая в половой член, не имеет оттока, оказывается заблокированной в нём, циркуляция крови прекращается, развивается гипоксия (кислородное голодание), возможно развитие некроза (омертвения полового члена). При приапизме эрекция длительная (несколько часов), болезненная. Головка полового члена при приапизме остаётся мягкой.
7. Пигментный ретинит – врождённое (генетическое) заболевание сетчатки глаз.
8. Тугоухость (глухота) различной степени выраженности.
9. Женский пол. Применение ингибиторов ФДЭ-5 у женщин рассматривается, но однозначных выводов пока нет. Исследования приостановлены.
10. Язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки в период обострения.
11. Возраст до 18 лет.
12. Во время вождения автомобиля, при работе с движущимися механизмами, при выполнении других работ, требующих повышенного внимания и осторожности.

Побочные эффекты, которые возможны при приёме ингибитора ФДЭ-5

• головная боль,
• ощущение прилива крови к голове,
• покраснение кожи лица,
• покраснение глаз,
• ощущение заложенности носа,
• расстройство функции желудочно-кишечного тракта (диарея (понос), тошнота, сухость во рту, диспепсия (ощущение боли или дискомфорта (тяжесть, переполнение), локализованное в области желудка)),
• нарушение зрения: ощущение лёгкого тумана перед глазами, повышенная чувствительность к свету, нарушение восприятия цветов (синий, зелёный),
• головокружение,
• ощущение сердцебиения,
• аллергический дерматит (высыпания на коже, сопровождающиеся зудом или без него),
• боль в суставах и мышцах,
• боль в пояснице,
• слабость,
• ухудшение памяти,
• рассеянное внимание,
• бессонница,
• ухудшение остроты слуха,
• слишком продолжительная эрекция (Если эрекция продолжается более 4 часов необходимо срочно обратиться за медицинской помощью к урологу (хирургу), так в данном случае есть угроза потерять способность к эрекции навсегда),
• расстройство функции предстательной железы.

Все побочные эффекты обратимы – исчезают после прекращения действия ингибитора ФДЭ-5. Они могут присутствовать не все и не у всех, и в разной степени выраженности. Всё зависит от индивидуальной переносимости ингибитора ФДЭ-5. Для определения индивидуальной переносимости, приём ингибитора ФДЭ-5 необходимо начинать с минимальных доз. При хорошей переносимости и недостаточном эффекте, дозу можно увеличить, но не больше максимальной суточной дозы.

Ингибиторы ФДЭ-5 принимаются «по необходимости» перед предстоящим половым контактом. Есть сведения, что ежедневный приём ингибитора ФДЭ-5 на протяжении 12 недель улучшает способность к естественной собственной полноценной эрекции.

Информация об отдалённых последствиях регулярного, продолжительного приёма ингибиторов ФДЭ-5 отсутствует, за исключением. Есть сообщения, что регулярный и продолжительный приём ингибитора ФДЭ-5 может привести к тугоухости (глухоте).

Метаболизируются ингибиторы ФДЭ-5 (подвергается биотрансформации), в основном, под влиянием микросомального изофермента печени СYР3А4. Конечные продукты метаболизма выводятся из организма в основном с калом и в меньшем количестве с мочой. При печёночной, почечной недостаточности, при сахарном диабете, в пожилом возрасте метаболизм ингибитора ФДЭ-5 протекает дольше, увеличивается период его полувыведения, увеличивается концентрация в крови. В этих случаях, во избежание передозировки, максимальная разовая и суточная доза должны быть минимальны.

Некоторые лекарства являются ингибиторами изофермента СYР3А4. В их присутствии способность СYР3А4 к метаболизму (биотрансформации) ингибитора ФДЭ-5 уменьшается. Как результат – увеличиваются концентрация ингибитора ФДЭ-5 в крови и период его полувыведения. К этим лекарствам относятся: циметидин, кетаконазол, интраконазол, эритромицин, секвинавир, ритонавир, флуконазол, тетурам. При одновременном приёме ингибитора ФДЭ-5 с этими лекарствами максимальная разовая и суточная доза должны быть минимальны.

Грейпфрут содержит вещества, которые являются слабыми ингибитором CYP 3A4. Поэтому при приёме ингибитора ФДЭ-5 необходимо воздержатся от употребления грейпфрута и его сока или максимальная разовая и суточная доза должны быть минимальны.

Некоторые лекарства являются индукторами изофермента СYР3А4. В их присутствии способность СYР3А4 к метаболизму (биотрансформации) ингибитора ФДЭ-5 увеличивается. Как результат – уменьшаются концентрация ингибитора ФДЭ-5 в крови, период его полувыведения, уменьшается его эффективность. К этим лекарствам относятся: рифампицин, барбитураты (фенобарбитал), дексаметазон, карбамазепин, фенитоин.

Индукторами изофермента СYР3А4 являются алкоголь и никотин. Поэтому при курении, употреблении алкоголя эффективность ингибитора ФДЭ-5 снижена.

При одновременном приёме ингибитора ФДЭ-5 и α-адреноблокаторов возможно резкое снижение артериального давления. Поэтому при приёме ингибитора ФДЭ-5 необходимо воздержатся от применения α-адреноблокаторов или максимальная разовая и суточная доза должны быть минимальны.

Нет оснований утверждать, что эффективность действия одного ингибитора ФДЭ-5 превосходит таковую других ингибиторов ФДЭ-5.

Есть сведения:

• о предпочтительном отношении пациентов к ингибиторам ФДЭ-5 с более продолжительным действием.
• об индивидуальной эффективности одного ингибитора ФДЭ-5 по отношению к другим.
• об увеличении эффективности ингибиторов ФДЭ-5 в сочетании с андрогенами (мужскими половыми гормонами).

• Ингибиторы ФДЭ-5 быстро всасываются в ЖКТ. Концентрация силденафила в плазме при приеме внутрь натощак достигает пика в течение 30-120 мин (в среднем – 60 мин). При приеме внутрь в сочетании с жирной пищей скорость его всасывания снижается: время достижения C max увеличивается на 60 мин. Скорость и степень всасывания тадалафила не зависит от приема пищи.
  Средний объем распределения ЛС этой группы составляет 105 л (силденафил) и 63 л (тадалафил), что указывает на их выраженное распределение в тканях организма. При применении ЛС этой группы в терапевтической концентрации 94-96% их связывается с белками плазмы крови.
  Концентрация ЛС, необходимая для 50% ингибирования ФДЭ-5 (IC 50), составляет 3,5-8,5 нмоль для силденафила, 0,7 - для варденафила и 0,94 – 1,05 – для тадалафила.
  Отличия фармакокинетики ингибиторов ФДЭ-5 в основном касаются периода эффективного действия ЛС и T 1/2 .
  Таким образом, силденафил и варденафил можно назвать ингибиторами ФДЭ-5 короткого действия, в то время как тадалафил является ЛС пролонгированного действия. Значительно больший T 1/2 у тадалафила позволяет использовать ЛС реже.
  Метаболизм ЛС главным образом происходит в печени – в основном под воздействием цитохрома P450 (CYP3A4). Основной циркулирующий в плазме М-десметиловый метаболит силденафила обладает сопоставимой с самим ЛС ингибирующей активностью на ФДЭ. Селективность активного метаболита силденафила в отношении ингибирования ФДЭ-5 составляет примерно 50% активности исходного ЛС. Концентрация метаболита в плазме крови составляет примерно 40% от концентрации силденафила. Циркулирующий метаболит тадалафила в 13000 менее активен в отношении ФДЭ-5, чем само ЛС. Особенностью фармакокинетики тадалафила является то, что его метаболизм не сопровождается изменением активности микросомальных изоферментов печени CYP3A4, а также CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 и CYP2C9.
  ЛС выводятся из организма преимущественно в виде метаболитов, в основном через кишечник.
  У пожилых пациентов элиминация тадалафила происходит на 25%, а силденафила на 40% медленнее, чем у молодых пациентов, что связано с возрастным снижением клиренса. В то же время возраст не оказывает влияния на частоту побочных эффектов.
  В случае легкой или умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина соответственно 50-80 и 30-49 мл/мин) фармакокинетика не изменяется. В случае тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается. Кинетический профиль тадалафила у данной категории пациентов не изучался.
  У пациентов с печеночной недостаточностью концентрация ЛС в плазме крови увеличивается.

  Фармакокинетические параметры силденафила и тадалафила
  

  ЛС	Начало действия, ч	Период полувыведения, ч	Продолжительность действия, ч	Путь элиминации
  Варденафил	1	4-5	4	Печеночный
  Силденафил	1	3-5	4-6	Печеночный
  Тадалафил	2	17,5	24-36	Печеночный