Определение т-лимфоцитов, что это такое, применение в диагностике и лечении. Развитие т-лимфоцитов в тимусе Цитотоксические лимфоциты обеспечивают защиту от

К клеткам иммунной системы относят лимфоциты, макрофаги и другие антиген- представляющие клетки (А- клетки, от англ. accessory- вспомогательный), а также так называемую третью популяцию клеток (т.е. клеток, не имеющих основных поверхностных маркеров Т- и В- лимфоцитов, А- клеток).

По функциональным свойствам все иммунокомпетентные клетки разделяют на эффекторные и регуляторные. Взаимодействие клеток в иммунном ответе осуществляется с помощью гуморальных медиаторов - цитокинов . Основные клетки иммунной системы- Т- и В- лимфоциты.

Лимфоциты.

В организме лимфоциты постоянно рециркулируют между зонами скопления лимфоидной ткани. Расположение лимфоцитов в лимфоидных органах и их миграция по кровеносному и лимфатическому руслу строго упорядочены и связаны с функциями различных субпопуляций.

Лимфоциты имеют общую морфологическую характеристику, однако их функции, поверхностные CD (от claster differenciation) маркеры, индивидуальное (клональное) происхождение, различны.

По наличию поверхностных CD маркеров лимфоциты разделяют на функционально различные популяции и субпопуляции, прежде всего на Т- (тимусзависимые , прошедшие первичную дифференцировку в тимусе) лимфоциты и В - (bursa- зависимые, прошедшие созревание в сумке Фабрициуса у птиц или его аналогах у млекопитающих) лимфоциты.

Т- лимфоциты .

Локализация.

Обычно локализуются в так называемых Т- зависимых зонах периферических лимфоидных органов (периартикулярно в белой пульпе селезенки и паракортикальных зонах лимфоузлов).

Функции.

Т- лимфоциты распознают процессированный и представленный на поверхности антиген- представляющих (А) клеток антиген. Они отвечают за клеточный иммунитет , иммунные реакции клеточного типа. Отдельные субпопуляции помогают В- лимфоцитам реагировать на Т- зависимые антигены выработкой антител.

Происхождение и созревание.

Родоначальницей всех клеток крови, в том числе лимфоцитов, является единая стволовая клетка костного мозга . Она генерирует два типа клеток- предшественников- лимфоидную стволовую клетку и предшественника клеток красной крови, от которой происходят и клетки- предшественники лейкоцитов и макрофагов.

Образование и созревание иммунокомпетентных клеток осуществляется в центральных органах иммунитета (для Т- лимфоцитов- в тимусе). Клетки- предшественники Т- лимфоцитов попадают в тимус, где пре- Т- клетки (тимоциты) созревают, пролиферируют и проходят дифференцировку на отдельные субклассы в результате взаимодействия с эпителиальными и дендритными клетками стромы и воздействия гормоноподобных полипептидных факторов, секретируемых эпителиальными клетками тимуса (альфа1- тимозин, тимопоэтин, тимулин и др.).

При дифференцировке Т- лимфоциты приобретают определенный набор мембранных CD- маркеров. Т-клетки разделяют на субпопуляции в соответствии с их функцией и профилем CD- маркеров.

Т- лимфоциты распознают антигены с помощью двух типов мембранных гликопротеинов- Т- клеточных рецепторов (семейство Ig- подобных молекул) и CD3 , нековалентно связанных между собой. Их рецепторы, в отличие от антител и рецепторов В- лимфоцитов, не распознают свободно циркулирующие антигены. Они распознают пептидные фрагменты, представляемые им А- клетками через комплекс чужеродных веществ с соответствующим белком главной системы гистосовместимости 1 и 2 класса.

Выделяют три основные группы Т- лимфоцитов- помощники (активаторы), эффекторы, регуляторы .

Первая группа- помощники ( активаторы ) , в состав которых входят Т- хелперы1, Т- хелперы2, индукторы Т- хелперов, индукторы Т- супрессоров.

1. Т- хелперы1 несут рецепторы CD4 (как и Т- хелперы2) и CD44, отвечают за созревание Т- цитотоксических лимфоцитов (Т- киллеров), активируют Т- хелперы2 и цитотоксическую функцию макрофагов, секретируют ИЛ-2, ИЛ-3 и другие цитокины.

2. Т- хелперы2 имеют общий для хелперов CD4 и специфический CD28 рецепторы, обеспечивают пролиферацию и дифференцировку В- лимфоцитов в антителпродуцирующие (плазматические) клетки, синтез антител, тормозят функцию Т- хелперов1, секретируют ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6.

3. Индукторы Т- хелперов несут CD29, отвечают за экспрессию антигенов HLA класса 2 на макрофагах и других А- клетках.

4. Индукторы Т- супрессоров несут CD45 специфический рецептор, отвечают за секрецию ИЛ-1 макрофагами, активацию дифференцировки предшественников Т- супрессоров.

Вторая группа- Т- эффекторы. В нее входит только одна субпопуляция.

5. Т- цитотоксические лимфоциты (Т- киллеры). Имеют специфический рецептор CD8, лизируют клетки- мишени, несущие чужеродные антигены или измененные аутоантигены (трансплантант, опухоль, вирус и др.). ЦТЛ распознают чужеродный эпитоп вирусного или опухолевого антигена в комплексе с молекулой класса 1 HLA в плазматической мембране клетки- мишени.

Третья группа- Т-клетки- регуляторы. Представлена двумя основными субпопуляциями.

6. Т- супрессоры имеют важное значение в регуляции иммунитета, обеспечивая подавление функций Т- хелперов 1 и 2, В- лимфоцитов. Имеют рецепторы CD11, CD8. Группа функционально разнородна. Их активация происходит в результате непосредственной стимуляции антигеном без существенного участия главной системы гистосовместимости.

7. Т- контсупрессоры. Не имеют CD4, CD8, имеют рецептор к особому лейкину. Способствуют подавлению функций Т- супрессоров, вырабатывают резистентность Т- хелперов к эффекту Т- супрессоров.

В- лимфоциты.

Существует несколько подтипов В- лимфоцитов. Основная функция В- клеток- эффекторное участие в гуморальных иммунных реакциях, дифференциация в результате антигенной стимуляции в плазматические клетки, продуцирующие антитела.

Образование В- клеток у плода происходит в печени, в дальнейшем- в костном мозге. Процесс созревания В- клеток осуществляется в две стадии- антиген - независимую и антиген - зависимую.

Антиген -независимая фаза. В- лимфоцит в процессе созревания проходит стадию пре- В- лимфоцита- активно пролиферирующей клетки, имеющей цитоплазменные H- цепи типа C мю (т.е. IgM). Следующая стадия- незрелый В- лимфоцит характеризуется появлением мембранного (рецепторного) IgM на поверхности. Конечная стадия антигеннезависимой дифференцировки- образование зрелого В- лимфоцита , который может иметь два мембранных рецептора с одинаковой антигенной специфичностью (изотипа) - IgM и IgD. Зрелые В- лимфоциты покидают костный мозг и заселяют селезенку, лимфоузлы и другие скопления лимфоидной ткани, где их развитие задерживается до встречи со “своим” антигеном, т.е. до осуществления антиген- зависимой дифференцировки.

Антиген- зависимая дифференцировка включает активацию, пролиферацию и дифференцировку В- клеток в плазматические клетки и В- клетки памяти. Активация осуществляется различными путями, что зависит от свойств антигенов и участия других клеток (макрофагов, Т- хелперов). Большинство антигенов, индуцирующих синтез антител, для индукции иммунного ответа требуют участия Т- клеток- тимус- зависимые пнтигены. Тимус- независимые антигены (ЛПС, высокомолекулярные синтетические полимеры) способны стимулировать синтез антител без помощи Т- лимфоцитов.

В- лимфоцит с помощью своих иммуноглобулиновых рецепторов распознает и связывает антиген. Одновременно с В- клеткой антиген по представлению макрофага распознается Т- хелпером (Т- хелпером 2), который активируется и начинает синтезировать факторы роста и дифференцировки. Активированный этими факторами В- лимфоцит претерпевает ряд делений и одновременно дифференцируется в плазматические клетки, продуцирующие антитела.

Пути активации В- клеток и кооперации клеток в иммунном ответе на различные антигены и с участием популяций имеющих и не имеющих антиген Lyb5 популяций В- клеток отличаются. Активация В- лимфоцитов может осуществляться:

Т- зависимым антигеном при участии белков МНС класса 2 Т- хелпера;

Т- независимым антигеном, имеющим в составе митогенные компоненты;

Поликлональным активатором (ЛПС);

Анти- мю иммуноглобулинами;

Т- независимым антигеном, не имеющим митогенного компонента.

Кооперация клеток в иммунном ответе.

В формировании иммунного ответа включаются все звенья иммунной системы- системы макрофагов, Т- и В- лимфоцитов, комплемента, интерферонов и главная система гистосовместимости.

В кратком виде можно выделить следующие этапы.

1. Поглощение и процессинг антигена макрофагом.

2. Представление процессированного антигена макрофагом с помощью белка главной системы гистосовместимости класса 2 Т- хелперам.

3. Узнавание антигена Т- хелперами и их активация.

4. Узнавание антигена и активация В- лимфоцитов.

5. Дифференциация В- лимфоцитов в плазматические клетки, синтез антител.

6. Взаимодействие антител с антигеном, активация систем комплемента и макрофагов, интерферонов.

7. Представление при участии белков МНС класса 1 чужеродных антигенов Т- киллерам, разрушение инфицированных чужеродными антигенами клеток Т- киллерами.

8. Индукция Т- и В- клеток иммунной памяти, способных специфически распознавать антиген и участвовать во вторичном иммунном ответе (антигенстимулированные лимфоциты).

Клетки иммунной памяти. Поддержание долгоживущих и метаболически малоактивных клеток памяти, рециркулирующих в организме, является основой длительного сохранения приобретенного иммунитета. Состояние иммунной памяти обусловлено не только длительностью жизни Т- и В- клеток памяти, но и их антигенной стимуляцией. Длительное сохранение антигенов в организме обеспечивается дендритными клетками (депо антигенов), сохраняющими их на своей поверхности.

Дендритные клетки - популяции отросчатых клеток лимфоидной ткани костномозгового (моноцитарного) генеза, представляющая антигенные пептиды Т- лимфоцитам и сохраняющая антигены на своей поверхности. К ним относятся фолликулярные отросчатые клетки лимфоузлов и селезенки, клетки Лангерханса кожи и дыхательных путей, М- клетки лимфатических фолликулов пищеварительного тракта, дендритные эпителиальные клетки тимуса.

CD антигены.

Кластерная дифференциация поверхностных молекул (антигенов) клеток, прежде всего лейкоцитов, шагает далеко вперед. К настоящему времени CD антигены- не абстрактные маркеры, а функционально значимые для клетки рецепторы, домены и детерминанты, в том числе исходно не являющиеся специфическими для лейкоцитов.

Важнейшими дифференцировочными антигенами Т- лимфоцитов человека являются следующие.

1. CD2 - антиген, характерный для Т- лимфоцитов, тимоцитов, NK клеток. Он идентичен рецептору эритроцитов барана и обеспечивает образование розеток с ними (методика определения Т- клеток).

2. CD3 - необходимы для функционирования любых Т- клеточных рецепторов (ТКР). Молекулы CD3 имеют все субклассы Т- лимфоцитов. Взаимодействие ТКР- CD3 (она состоит из 5 субъединиц) с представляющей антиген молекулой МНС класса 1 или 2 определяет характер и реализацию иммунного ответа.

3. CD4. Эти рецепторы имеют Т- хелперы 1 и 2 и Т- индукторы. Являются корецептором (местом связывания) детерминант белковых молекул МНС класса 2. Является специфическим рецептором для оболочечных белков вируса иммунодефицита человека ВИЧ- 1 (gp120) и ВИЧ- 2.

4. CD8. Популяция CD8+ Т- лимфоцитов включает цитотоксические и супрессорные клетки. При контакте с клеткой- мишенью CD8 выступает в роли корецептора для белков HLA класса 1.

Дифференцировочные рецепторы В- лимфоцитов.

На поверхности В- лимфоцитов может находиться до 150 тысяч рецепторов, среди которых описано более 40 типов с различными функциями. Среди них - рецепторы к Fc- компоненту иммуноглобулинов, к С3 компоненту комплемента, антигенспецифические Ig рецепторы, рецепторы к различным факторам роста и дифференцировки.

Краткая характеристика методов оценки Т- и В- лимфоцитов.

Для выявления В- лимфоцитов используют метод розеткообразования с эритроцитами, обработанными антителами и комплементом (EAC- РОК), спонтанного розеткообразования с эритроцитами мыши, метод флюоресцирующих антител с моноклональными антителами (МКА) к рецепторам В- клеток (CD78, CD79a,b, мембранные Ig).

Для количественной оценки Т- лимфоцитов используют метод спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана (Е- РОК), для выявления субпопуляций (например, Т- хелперов и Т- супрессоров) - иммунофлюоресцентный метод с МКА к CD рецепторам, для определения Т- киллеров- тесты цитотоксичности.

Функциональную активность Т- и В- клеток можно оценить в реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) на различные Т- и В- митогены.

Сенсибилизированные Т- лимфоциты, участвующие в реакциях гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) можно определить по выделению одного из цитокинов - MIF (миграцию ингибирующего фактора) в реакции торможения миграции лейкоцитов (лимфоцитов) - РТМЛ. Подробнее о методах оценки иммунной системы- в лекциях по клинической иммунологии.

Одной из особенностей иммунокомпетентных клеток, особенно Т- лимфоцитов, является способность продуцировать большое количество растворимых веществ - цитокинов (интерлейкинов) , осуществляющих регуляторные функции. Они обеспечивают согласованную работу всех систем и факторов иммунной системы, благодаря прямым и обратным связям между различными системами и субпопуляциями клеток обеспечивают устойчивую саморегуляцию иммунной системы. Их определение дает дополнительное представление о состоянии иммунной системы.

В целом гомеостаз организма обеспечивается согласованной работой (взаимодействием) иммунной, эндокринной и нервной систем.

Лекция № 14. Аллергия. ГНТ, ГЗТ. Особенности развития, методы диагностики. Иммунологическая толерантность.

Аллергические заболевания широко распространены, что связано с рядом отягощающих факторов - ухудшением экологической обстановки и широким распространением аллергенов , усилением антигенного давления на организм (в том числе- вакцинация), искусственным вскармливанием, наследственной предрасположенностью.

Аллергия (allos + ergon, в переводе- другое действие) - состояние патологически повышенной чувствительности организма к повторному введению антигена . Антигены, вызывающие аллергические состояния, называют аллергенами. Аллергическими свойствами обладают различные чужеродные растительные и животные белки, а также гаптены в комплексе с белковым носителем.

Аллергические реакции - иммунопатологические реакции, связанные с высокой активностью клеточных и гуморальных факторов иммунной системы (иммунологической гиперреактивностью). Иммунные механизмы, обеспечивающие защиту организма, могут приводить к повреждению тканей, реализуясь в виде реакций гиперчувствительности.

Классификация Джелла и Кумбса выделяет 4 основных типа гиперчувствительности в зависимости от преобладающих механизмов, участвующих в их реализации.

По скорости проявления и механизму аллергические реакции можно разделить на две группы - аллергические реакции (или гиперчувствительность) немедленного типа (ГНТ) и замедленного типа (ГЗТ).

Аллергические реакции гуморального (немедленного) типа обусловлены главным образом функцией антител классов IgG и особенно IgE (реагинов). В них принимают участие тучные клетки, эозинофилы, базофилы, тромбоциты. ГНТ делят на три типа. По классификации Джелла и Кумбса к ГНТ относятся реакции гиперчувствительности 1, 2 и 3 типов, т.е. анафилактическая (атопическая), цитотоксическая и иммунных комплексов.

ГНТ характеризуется быстрым развитием после контакта с аллергеном (минуты), в ней участвуют антитела.

Тип 1. Анафилактические реакции - немедленного типа, атопические, реагиновые. Они вызываются взаимодействием поступающих извне аллергенов с антителами класса IgE, фиксированными на поверхности тучных клеток и базофилов. Реакция сопровождается активацией и дегрануляцией клеток- мишеней с высвобождением медиаторов аллергии (главным образом гистамина). Примеры реакций типа 1 - анафилактический шок, атопическая бронхиальная астма, поллиноз.

Тип 2. Цитотоксические реакции. В них участвуют цитотоксические антитела (IgM и IgG), которые связывают антиген на поверхности клеток, активируют систему комплемента и фагоцитоз, приводят к развитию антитело- зависимого клеточно- опосредованного цитолиза и повреждения тканей. Пример- аутоиммунная гемолитическая анемия.

Тип 3. Реакции иммунных комплексов. Комплексы антиген- антитела откладываются в тканях (фиксированные иммунные комплексы) , активируют систему комплемента, привлекают к месту фиксации иммунных комплексов полиморфноядерные лейкоциты, приводят к развитию воспалительной реакции. Примеры- острый гломерулонефрит, феномен Артюса.

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) - клеточно- опосредованная гиперчувствительность или гиперчувствительность типа 4, связанная с наличием сенсибилизированных лимфоцитов. Эффекторными клетками являются Т- клетки ГЗТ , имеющие CD4 рецепторы в отличие от CD8+ цитотоксических лимфоцитов. Сенсибилизацию Т- клеток ГЗТ могут вызывать агенты контактной аллергии (гаптены), антигены бактерий, вирусов, грибов, простейших. Близкие механизмы в организме вызывают антигены опухолей в противоопухолевом иммунитете, генетически чужеродные антигены донора- при трансплантационном иммунитете.

Т- клетки ГЗТ распознают чужеродные антигены и секретируют гамма- интерферон и различные лимфокины, стимулируя цитотоксичность макрофагов, усиливая Т- и В- иммунный ответ, вызывая возникновение воспалительного процесса.

Исторически ГЗТ выявлялась в кожных аллергических пробах (с туберкулином- туберкулиновая проба), выявляемых через 24 - 48 часов после внутрикожного введения антигена. Развитием ГЗТ на вводимый антиген отвечают только организмы с предшествующей сенсибилизацией этим антигеном.

Классический пример инфекционной ГЗТ - образование инфекционной гранулемы (при бруцеллезе, туберкулезе, брюшном тифе и др.). Гистологически ГЗТ характеризуется инфильтрацией очага вначале нейтрофилами, затем лимфоцитами и макрофагами. Сенсибилизированные Т- клетки ГЗТ распознают гомологичные эпитопы, представленные на мембране дендритных клеток, а также секретируют медиаторы, активирующие макрофаги и привлекающие в очаг другие клетки воспаления. Активированные макрофаги и другие участвующие в ГЗТ клетки выделяют ряд биологически активных веществ, вызывающих воспаление и уничтожающих бактерии, опухолевые и другие чужеродные клетки - цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, альфа- фактор некроза опухолей), активные метаболиты кислорода, протеазы, лизоцим и лактоферрин.

Методы лабораторной диагностики аллергии : выявление уровня сывороточных IgE, фиксированных на базофилах и тучных клетках антител класса Е (реагинов), циркулирующих и фиксированных (тканевых) иммунных комплесов, провокационные и кожные пробы с предполагаемыми аллергенами, выявление сенсибилизированных клеток тестами in vitro - реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ), реакция торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ), цитотоксические тесты.

Иммунологическая толерантность.

Иммунологическая толерантность - специфическое подавление иммунного ответа, вызванное предварительным введением антигена. Иммунологическая толерантность как форма иммунного ответа специфична.

Толерантность может проявляться в подавлении синтеза антител и гиперчувствительности замедленного типа (специфического гуморального и клеточного ответа) или отдельных видов и типов иммунного ответа. Толерантность может быть полной (нет иммунного ответа) или частичной (существенное снижение ответа).

Если на введение антигена организм отвечает подавлением только отдельных компонентов иммунного ответа, то это - иммунологическое отклонение (расщепленная толерантность). Наиболее часто выявляется специфическая ареактивность Т- клеток (обычно Т- хелперов) при сохранении функциональной активности В- клеток.

Естественная иммунологическая толерантность - иммунологическая ареактивность к собственным антигенам (аутоиммунная толерантность) возникает в эмбриональном периоде. Она предотвращает выработку антител и Т- лимфоцитов, способных разрушать собственные ткани.

Приобретенная иммунологическая толерантность - отсутствие специфической иммунной реакции к чужеродному антигену.

Иммунологическая толерантность представляет особую форму иммунного ответа, характеризующуюся запретом, налагаемым Т- и В- супрессорами на образование клеток- эффекторов против данного, в том числе собственного, антигена (А.И.Коротяев, С.А.Бабичев, 1998).

В основе индуцированной иммунологической толерантности лежат различные механизмы, среди которых принято выделять центральные и периферические.

Центральные механизмы связаны с непосредственным воздействием на иммунокомпетентные клетки. Основные механизмы:

Элиминация антигеном иммунокомпетентных клеток в тимусе и костном мозге (Т- и В- клеток соответственно);

Повышение активности супрессорных Т- и В- клеток, недостаточность контрсупрессоров;

Блокада эффекторных клеток;

Дефектность презентации антигенов, дисбаланс процессов пролиферации и дифференциации, кооперации клеток в иммунном ответе.

Периферические механизмы связаны с перегрузкой (истощением) иммунной системы антигеном, пассивным введением высокоаффинных антител, действием антиидиотипических антител, блокадой рецепторов антигеном, комплексом “антиген- антитела”, антиидиопатическими антителами.

Исторически иммунологическую толерантность рассматривают как защиту против аутоиммунных заболеваний . При нарушении толерантности к собственным антигенам могут развиваться аутоиммунные реакции, в том числе возникать такие аутоиммунные заболевания как ревматоидный артрит, системная красная волчанка и другие.

Основные механизмы отмены толерантности и развития аутоиммунных реакций

1. Изменения химической структуры аутоантигенов (например- изменение нормальной структуры антигенов клеточных мембран при вирусных инфекциях, появление ожоговых антигенов).

2. Отмена толерантности на перекрестно- реагирующие антигены микроорганизмов и эпитопы аутоантигена.

3. Появление новых антигенных детерминант в результате связывания чужеродных антигенных детерминант с клетками хозяина.

4. Нарушение гисто- гематических барьеров.

5. Действие суперантигенов.

6. Нарушения регуляции иммунной системы (уменьшение количества или функциональная недостаточность супрессирующих лимфоцитов, экспрессия молекул МНС класса 2 на клетках, в норме их не экспрессирующих- тиреоциты при аутоиммунном тиреоидите).

В-лимфоциты, плазматическая клетка.

B-лимфоциты (B-клетки) - это тип лимфоцитов, обеспечивающий гуморальный иммунитет.

У взрослого человека и млекопитающих B-лимфоциты образуются в костном мозге из стволовых клеток, у эмбрионов - в печени и костном мозге.

Главная функция B-лимфоцитов (а вернее плазматических клеток, в которые они дифференцируются) - это выработка антител. Воздействие антигена стимулирует образование клона B-лимфоцитов, специфического к данному антигену. Затем происходит дифференцировка новообразованных B-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие антитела. Эти процессы проходят в лимфоидных органах, регионарных к месту попадания в организм чужеродного антигена.

В различных органах проходит накопление клеток, продуцирующих иммуноглобулины разных классов:

в лимфоузлах и селезенке находятся клетки, продуцирующие иммуноглобулины М и иммуноглобулины G;

в пейеровых бляшках и других лимфоидных образованиях слизистых оболочек находятся клетки, продуцирующие иммуноглобулины А и Е.

Контакт с любым антигеном инициирует образование антител всех пяти классов, но после включения регуляторных процессов в специфических условиях начинают преобладать иммуноглобулины определенного класса.

В норме в организме в небольших количествах присутствуют антитела практически ко всем существующим антигенам. Антитела, полученные от матери, присутствуют в крови новорожденного.

Антителообразование в плазматических клетках, которые образуются из B-лимфоцитов, тормозит выход в дифференцировку новых B–лимфоцитов по принципу обратной связи.

Новые B-клетки не выйдут в дифференцировку, пока в данном лимфоузле не начнется гибель клеток, продуцирующих антитела, и только в случае, если в нем будет еще антигенный стимул.

Данный механизм осуществляет контроль над ограничением выработки антител до уровня, который необходим для эффективной борьбы с чужеродными антигенами.

Этапы созревания

Антигеннезависимая стадия созревания В-лимфоцитов Антигеннезависимая стадия созревания В-лимфоцитов происходит под контролем локальных клеточных и гуморальных сигналов от микроокружения пре-В-лимфоцитов и не определяется контактом с Аг. На этой стадии происходит формирование отдельных пулов генов, кодирующих синтез Ig, а также экспрессия этих генов. Однако, на цитолемме пре-В-клеток ещё нет поверхностных рецепторов - Ig, компоненты последних находятся в цитоплазме. Образование В-лимфоцитов из пре-В-лимфоцитов сопровождается появлением на их поверхности первичных Ig, способных взаимодействовать с Аг. Только на этом этапе В-лимфоциты попадают в кровоток и заселяют периферические лимфоидные органы. Сформировавшиеся молодые В-клетки накапливаются в основном в селезёнке, а более зрелые - в лимфатических узлах. Антигензависимая стадия созревания В-лимфоцитов Антигензависимая стадия развития В-лимфоцитов начинается с момента контакта этих клеток с Аг (в том числе - аллергеном). В результате происходит активация В-лимфоцитов, протекающая в два этапа: пролиферации и диффе-ренцировки. Пролиферация В-лимфоцитов обеспечивает два важных процесса: - Увеличение числа клеток, дифференцирующихся в продуцирующие AT (Ig) В-клетки (плазматические клетки). По мере созревания В-клеток и их превращения в плазматические клетки происходит интенсивное развитие бе-локсинтезирующего аппарата, комплекса Гольджи и исчезновение поверхностных первичных Ig. Вместо них продуцируются уже секретируемые (т.е. выделяемые в биологические жидкости - плазму крови, лимфу, СМЖ и др.) антигенспецифические AT. Каждая плазматическая клетка способна секретировать большое количество Ig - несколько тысяч молекул в секунду. Процессы деления и специализации В-клетки осуществляются не только под влиянием Аг, но и при обязательном участии Т-лимфоцитов-хелперов, а также выделяемых ими и фагоцитами цитокинов - факторов роста и дифференцировки; - Образование В-лимфоцитов иммунологической памяти. Эти клоны В-клеток представляют собой долгоживущие рециркулирующие малые лимфоциты. Они не превращаются в плазматические клетки, но сохраняют иммунную «память» об Аг. Клетки памяти активируются при повторной их стимуляции тем же самым Аг. В этом случае В-лимфоциты памяти (при обязательном участии Т-клеток-хелперов и ряда других факторов) обеспечивают быстрый синтез большого количества специфических AT, взаимодействующих с чужеродным Аг, и развитие эффективного иммунного ответа или аллергической реакции.

В-клеточный рецептор.

B-клеточный рецептор, или B-клеточный рецептор антигена (англ. B-cell antigen receptor, BCR) - мембранный рецептор В-клеток, специфично узнающий антиген. Фактически В-клеточный рецептор представляет собой мембранную форму антител (иммуноглобулинов), синтезируемых данным В-лимфоцитом, и имеет ту же субстратную специфичность, что и секретируемые антитела. С В-клеточого рецептора начинается цепь передачи сигнала внутрь клетки, которая в зависимости от условий может приводить к активации, пролиферации, дифференцировке или апоптозу В-лимфоцитов. Сигналы, поступающие (или не поступающие) от B-клеточного рецептора и его незрелой формы (пре-В-клеточного рецептора), оказываются критическими в созревании В-лимфоцитов и в формировании репертуара антител организма.

Помимо мембранной формы антитела, в состав B-клеточного рецепторного комплекса входит вспомогательный белковый гетеродимер Igα/Igβ (CD79a/CD79b), который строго необходим для функционирования рецептора. Передача сигнала от рецептора проходит при участии таких молекул, как Lyn, Syk, Btk, PI3K, PLCγ2 и других.

Известно, что В-клеточный рецептор играет особую роль в развитии и поддержании злокачественных В-клеточных заболеваний крови. В связи с этим большое распространение получила идея применения ингибиторов передачи сигнала от этого рецептора для лечения данных заболеваний. Несколько таких препаратов показали себя эффективными и сейчас проходят клинические испытания. Но мы про них ничего и никому не скажем. т-с-с-сс!

В1 и В2- популяции.

Выделяют две субпопуляции В-клеток: В-1 и B-2. Субпопуляцию В-2 составляют обычные В-лимфоциты, к которым относится всё сказанное выше. В-1 - это относительно небольшая группа В-клеток, обнаруживаемая у человека и мышей. Они могут составлять около 5% от общей популяции B-клеток. Такие клетки появляются в течение эмбрионального периода. На своей поверхности они экспрессируют IgM и небольшое количество (или вовсе не экспрессируют) IgD. Маркером этих клеток является CD5. Однако он не является обязательным компонентом клеточной поверхности. В эмбриональном периоде В1-клетки появляются из стволовых клеток костного мозга. В течение жизни пул B-1-лимфоцитов поддерживается за счёт активности специализированных клеток–предшественников и не пополняется за счёт клеток, происходящих из костного мозга. Клетка–предшественница отселяется из кроветворной ткани на свою анатомическую нишу - в брюшную и плевральную полости - ещё в эмбриональном периоде. Итак, место обитания B-1-лимфоцитов - прибарьерные полости.

B-1-лимфоциты значительно отличаются от B-2-лимфоцитов по антигенной специфичности продуцируемых антител. Антитела, синтезированные B-1-лимфоцитами, не имеют значительного разнообразия вариабельных участков молекул иммуноглобулинов, но, напротив, ограничены в репертуаре распознаваемых антигенов, и эти антигены - наиболее распространённые соединения клеточных стенок бактерий. Все B-1-лимфоциты - как бы один не слишком специализированный, но определённо ориентированный (антибактериальный) клон. Антитела, продуцируемые B-1-лимфоцитами, почти исключительно IgM, переключение классов иммуноглобулинов в B-1-лимфоцитах не «предусмотрено». Таким образом, B-1-лимфоциты - «отряд» противобактериальных «пограничников» в прибарьерных полостях, предназначенных для быстрой реакции на «просачивающиеся» через барьеры инфекционные микроорганизмы из числа широко распространённых. В сыворотке крови здорового человека преобладающая часть иммуноглобулинов - продукт синтеза как раз B-1-лимфоцитов, т.е. это относительно полиспецифичные иммуноглобулины антибактериального назначения.

Т-лимфоциты.

Т-лимфоциты образуют три основные субпопуляции:

1) Т-киллеры осуществляют иммунологический генетический надзор, разрушая мутированные клетки собственного организма, в том числе и опухолевые, и генетически чужеродные клетки трансплантатов. Т-киллеры составляют до 10 % Т-лимфоци-тов периферической крови. Именно Т-киллеры своим воздействием вызывают отторжение пересаженных тканей, но это и первая линия защиты организма от опухолевых клеток;

2) Т-хелперы организуют иммунный ответ, воздействуя на В-лимфоциты и давая сигнал для синтеза антител против появившегося в организме антигена. Т-хелперы секретируют интерлейкин-2, воздействующий на В-лимфоциты, и г-интерферон. Их в периферической крови до 60–70 % общего числа Т-лимфоцитов;

3) Т-супрессоры ограничивают силу иммунного ответа, контролируют активность Т-киллеров, блокируют деятельность Т-хелперов и В-лимфоцитов, подавляя избыточный синтез антител, которые могут вызывать аутоиммунную реакцию, т. е. обратиться против собственных клеток организма.

Т-супрессоры составляют 18–20 % Т-лимфоцитов периферической крови. Избыточная активность Т-суп-рессоров может привести к угнетению иммунного ответа вплоть до его полного подавления. Это бывает при хронических инфекциях и опухолевых процессах. В то же время недостаточная деятельность Т-супрес-соров приводит к развитию аутоиммунных заболеваний в связи с повышенной активностью Т-киллеров и Т-хелперов, не сдерживаемых Т-супрессо-рами. Для регулирования иммунного процесса Т-супрессоры секретируют до 20 различных медиаторов, ускоряющих или замедляющих активность Т– и В-лимфоцитов. Кроме трех основных видов, существуют и другие виды Т-лимфоцитов, в том числе Т-лимфоциты иммунологической памяти, сохраняющие и передающие информацию об антигене. При повторной встрече с этим антигеном они обеспечивают его распознавание и тип иммунологического ответа. Т-лимфоциты, выполняя функцию клеточного имму-нитета, кроме того, синтезируют и секретируют ме-диаторы (лимфокины), которые активизируют или за-медляют деятельность фагоцитов, а также медиаторы с цитотоксилогическим и интерферонопо-добным действиями, облегчая и направляя действие неспецифической системы.

Т-клетки это фактически приобретенный иммунитет, способный защитить от цитотоксического повреждающего воздействия на организм. Чужеродные клетки-агрессоры, попадая в организм вносят “хаос”, который внешне проявляется в симптомах заболеваний.

Клетки-агрессоры повреждают по ходу своей деятельности в организме все, что могут, действуя в своих интересах. А задача иммунной системы найти и уничтожить все чуждые элементы.

Специфическая защита организма от биологической агрессии (чужеродных молекул, клеток, токсинов, бактерий, вирусов, грибов и т.д.) осуществляется при помощи двух механизмов:

• продуцирования специфических антител в ответ на чужеродные антигены (потенциально опасных для организма веществ);
• выработки клеточных факторов приобретённого иммунитета (Т-клетки).

При попадании в организм человека «клетки-агрессора», иммунная система распознаёт чужеродные и собственные измененные макромолекулы (антигены) и удаляет их из организма. Также при первичном контакте с новыми антигенами происходит их запоминание, что способствует их более быстрому удалению, в случае вторичного попадания в организм.

Процесс запоминания (презентация) происходит благодаря антиген-распознающим рецепторам клеток и работе антиген представляющих молекул (МНС молекул- комплексов гистосовместимости).

Что такое Т-клетки иммунной системы, и какие функции они выполняют

Функционирование иммунной системы обуславливается работой . Это клетки иммунной системы, являющиеся
разновидностью лейкоцитов и способствующие формированию приобретённого иммунитета. Среди них выделяют:

• В-клетки (распознающие «агрессора» и вырабатывающие к нему антитела);
• Т-клетки (выполняющие функцию регулятора клеточного иммунитета);
• NК- клетки (разрушающие отмеченные антителами чужеродные структуры).

Однако, помимо регуляции иммунного ответа, Т-лимфоциты способны выполнять эффекторную функцию, разрушая опухолевые, мутировавшие и чужеродные клетки, участвовать в формировании иммунологической памяти, распознавать антигены и индуцировать иммунные реакции.

Справочно. Важной особенностью T-клеток является их способность реагировать только на презентированные антигены. На одном T-лимфоците находится только один рецептор к одному конкретному антигену. Это обеспечивает отсутствие реакции T-клеток на собственные аутоантигены организма.

Разнообразие функций Т-лимфоцитов обусловлено наличием в них субпопуляций, представленных Т-хелперами, Т-киллерами и Т-супрессорами.

Субпопуляция клеток, их стадия дифференцирования (развития), степень зрелости и т.д. определяется при помощи специальных кластеров дифференцировки, обозначаемых как СD. Наиболее значимыми являются СD3, СD4 и СD8:

• СD3 находится на всех зрелых T-лимфоцитах, он способствует передаче сигнала от рецептора к цитоплазме. Это важный маркер функционирования лимфоцитов.
• СD8 – это маркер цитотоксических T-клеток.
• СD4 является маркером T-хелперов и рецептором к ВИЧ (вирус иммунодефицита человека)

Читайте также по теме

Гемотрансфузионные осложнения при переливании крови

Т-хелперы

Справочно. Функция хелперов осуществляется за счёт синтеза цитокинов (информационных молекул, регулирующих взаимодействие между клетками).

В зависимости от продуцируемого цитокина, их разделяют на:

• T-хелперные клетки 1-го класса (продуцируют интерлейкин-2 и гамма-интерферон, обеспечивая гуморальный иммунный ответ на вирусы, бактерии, опухоли и трансплантанты).
• T-хелперные клетки 2-го класса (секретируют интерлейкины-4,-5,-10,-13 и отвечают за образование IgЕ, а также иммунного ответа, направленного на внеклеточные бактерии).

Т-хелперы 1-го и 2-го типа всегда взаимодействуют антагонистически, то есть повышенная активность первого типа угнетает функцию второго типа и наоборот.

Работа хелперов обеспечивает взаимодействие между всеми клетками иммунитета, определяя какой тип иммунного ответа будет преобладать (клеточный либо гуморальный).

Важно. Нарушение работы клеток-помощников, а именно недостаточность их функции, наблюдается у больных с приобретённым иммунодефицитом. Т-хелперы являются основной мишенью ВИЧ. В результате их гибели нарушается иммунная реакция организма на стимуляцию антигенов, что приводит к развитию тяжёлых инфекций, росту онкологических новообразований и летальному исходу.

Это так называемые T-эффекторы (цитотоксические клетки) или клетки убийцы. Такое название обусловлено их способностью уничтожать клетки-мишени. Осуществляя лизирование (ли́зис (от греч. λύσις - разделение) - растворение клеток и их систем) мишеней, переносящих чужеродный антиген или мутировавший аутоантиген (трансплантанты, опухолевые клетки), они обеспечивают реакции противоопухолевой защиты, трансплантационного и противовирусного иммунитета, а также аутоиммунные реакции.

Т-киллеры при помощи собственных МНС-молекул распознают чужеродный антиген. Связываясь с ним на поверхности клетки, они продуцируют перфорин (цитотоксический белок).

После лизирования клетки «агрессора» Т-киллеры остаются жизнеспособными и продолжают циркулировать в крови, разрушая чужеродные антигены.

Т-киллеры составляют до 25-ти процентов от всех Т-лимфоциотов.

Справочно. Помимо обеспечения реакций нормального иммунного ответа, Т-эффекторы могут участвовать в реакциях антителозависимой клеточной цитотоксичности, способствуя развитию гиперчувствительности второго типа (цитотоксической).

Это может проявляться лекарственными аллергиями и различными аутоиммунными заболеваниями (системные заболевания соединительной ткани, гемолитическая анемия аутоиммунного характера, злокачественная миастения, аутоиммунные тиреоидиты, и т.д.).

Подобным механизмом действия обладают некоторые лекарственные средства, способные запускать процессы некроза опухолевых клеток.

Важно. Препараты с цитотоксическим действием используют в химиотерапии онкологических заболеваний.

Например, к таким медикаментам относится Хлорбутин. Это средство применяют для лечения хронического лимфолейкоза, лимфогранулематоза и рака яичников.

агаммаглобулинемия (agammaglobulinaemia ; а- + гаммаглобулины + греч. haima кровь; син.: гипогаммаглобулинемия, синдром дефицита антител) -- общее название группы болезней, характеризующихся отсутствием или резким снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови;

аутоантигены (ауто- + антигены) -- собственные нормальные антигены организма, а также антигены, возникающие под действием различных биологических и физико-химических факторов, по отношению к которым образуются аутоантитела;

аутоиммунная реакция -- иммунная реакция организма на аутоантигены;

аллергия (allergia ; греч. allos другой, иной + ergon действие) -- состояние измененной реактивности организма в виде повышения его чувствительности к повторным воздействиям каких-либо веществ или к компонентам собственных тканей; в основе аллергии лежит иммунный ответ, протекающий с повреждением тканей;

иммунитет активный иммунитет, возникающий в результате иммунного ответа организма на введение антигена;

Основными клетками, осуществляющими иммунные реакции, являются Т- и В-лимфоциты (и производные последних – плазмоциты), макрофаги, а также ряд взаимодействующих с ними клеток (тучные клетки, эозинофилы и др.).

• Лимфоциты

Популяция лимфоцитов функционально неоднородна. Различают три основных вида лимфоцитов: Т-лимфоциты , В-лимфоциты и так называемые нулевые лимфоциты (0-клетки). Лимфоциты развиваются из недифференцированных лимфоидных костномозговых предшественников и при дифференцировке получают функциональные и морфологические признаки (наличие маркеров, поверхностных рецепторов), выявляемые иммунологическими методами. 0-лимфоциты (нулевые) лишены поверхностных маркеров и рассматриваются как резервная популяция недифференцированных лимфоцитов.

Т-лимфоциты - самая многочисленная популяция лимфоцитов, составляющая 70-90% лимфоцитов крови. Они дифференцируются в вилочковой железе - тимусе (отсюда их название), поступают в кровь и лимфу и заселяют Т-зоны в периферических органах иммунной системы - лимфатических узлах (глубокая часть коркового вещества), селезенке(периартериальные влагалища лимфоидных узелков), в одиночных и множественных фолликулах различных органов, в которых под влиянием антигенов образуются Т-иммуноциты (эффекторные) и Т-клетки памяти. Для Т-лимфоцитов характерно наличие на плазмолемме особых рецепторов, способных специфически распознавать и связывать антигены. Эти рецепторы являются продуктами генов иммунного ответа . Т-лимфоциты обеспечивают клеточный иммунитет, участвуют в регуляции гуморального иммунитета, осуществляют продукцию цитокинов при действии антигенов.

В популяции Т-лимфоцитов различают несколько функциональных групп клеток: цитотоксические лимфоциты (Тц), или Т-киллеры (Тк), Т-хелперы (Тх), Т-супрессоры (Тс). Тк участвуют в реакциях клеточного иммунитета, обеспечивая разрушение (лизис) чужеродных клеток и собственных измененных клеток (например, опухолевых клеток). Рецепторы позволяют им распознавать белки вирусов и опухолевых клеток на их поверхности. При этом активизация Тц (киллеров) происходит под влиянием антигенов гистосовместимости на поверхности чужеродных клеток.

Кроме того, Т-лимфоциты участвуют в регуляции гуморального иммунитета с помощью Тх и Тс. Тх стимулируют дифференцировку В-лимфоцитов, образование из них плазмоцитов и продукцию иммуноглобулинов (Ig). Tx имеют поверхностные рецепторы, которые связываются с белками на плазмолемме В-клеток и макрофагов, стимулируя Тх и макрофаги к пролиферации, продукции интерлейкинов (пептидных гормонов), а В-клетки - к продукции антител.

Таким образом, главной функцией Тх является распознавание чужеродных антигенов (представляемых макрофагами), секреция интерлейкинов, стимулирующих В-лимфоциты и другие клетки для участия в иммунных реакциях.

Снижение в крови числа Тх ведет к ослаблению защитных реакций организма (эти лица более подвержены инфекциям). Отмечено резкое снижение числа Тх у лиц, инфицированных вирусом СПИДа.

Тс способны ингибировать активность Тх, В-лимфоцитов и плазмоцитов. Они участвуют в аллергических реакциях, реакциях гиперчувствительности. Тс подавляют дифференцировку В-лимфоцитов.

Одной из основных функций Т-лимфоцитов является продукция цитокинов , которые оказывают стимулирующее или тормозящее влияние на клетки, участвующие в иммунном ответе (хемотаксические факторы, макрофаги ингибирующий фактор - МИФ, неспецифические цитотоксические вещества и др.).

Натуральные киллеры . Среди лимфоцитов в крови, кроме вышеописанных Тц, выполняющих функцию киллеров, имеются так называемые натуральные киллеры (Нк, NK ), которые также участвуют в клеточном иммунитете. Они образуют первую линию защиты против чужеродных клеток, действуют немедленно, быстро разрушая клетки. Нк в собственном организме разрушают опухолевые клетки и клетки, инфицированные вирусом. Тц образуют вторую линию защиты, так как для их развития из неактивных Т-лимфоцитов требуется время, поэтому они вступают в действие позже Нк. Нк - это большие лимфоциты диаметром 12-15 мкм, имеют дольчатое ядро и азурофильные гранулы (лизосомы) в цитоплазме.

• Развитие т- и в-лимфоцитов

Родоначальником всех клеток иммунной системы является кроветворная стволовая клетка (СКК). СКК локализуются в эмбриональном периоде в желточном мешке, печени, селезенке. В более поздний период эмбриогенеза они появляются в костном мозге и продолжают пролиферировать в постнатальной жизни. Из СКК в костном мозге образуется клетка-предшественник лимфопоэза (лимфоидная мультипотентная родоначальная клетка), которая генерирует два типа клеток: пре-Т-клетки (предшественники Т-клеток) и пре-В-клетки (предшественники В-клеток).

• Дифференцировка т-лимфоцитов

Пре-Т-клетки мигрируют из костного мозга через кровь в центральный орган иммунной системы - вилочковую железу (тимус). Еще в период эмбрионального развития в вилочковой железе создается микроокружение, имеющее значение для дифференцировки Т-лимфоцитов. В формировании микроокружения особая роль отводится ретикулоэпителиальным клеткам этой железы, способным к продукции ряда биологически активных веществ. Мигрирующие в вилочковую железу пре-Т-клетки приобретают способность реагировать на стимулы микроокружения. Пре-Т-клетки в вилочковой железе пролиферируют, трансформируются в Т-лимфоциты, несущие характерные мембранные антигены (CD4+, CD8+). Т-лимфоциты генерируют и «поставляют» в кровообращение и в тимусзависимые зоны периферических лимфоидных органов 3 типа лимфоцитов: Тц, Тх и Тс. Мигрирующие из вилочковой железы «девственные» Т-лимфоциты (виргильные Т-лимфоциты) являются короткоживущими. Специфическое взаимодействие с антигеном в периферических лимфоидных органах служит началом процессов их пролиферации и дифференцировки в зрелые и долгоживущие клетки (Т-эффекторные и Т-клетки памяти), составляющие большую часть рециркулирующих Т-лимфоцитов.

Из вилочковой железы мигрируют не все клетки. Часть Т-лимфоцитов погибает. Существует мнение, что причиной их гибели служит присоединение антигена к антигенспецифическому рецептору. В вилочковой железе нет чужеродных антигенов, поэтому данный механизм может служить для удаления Т-лимфоцитов, способных реагировать с собственными структурами организма, т.е. выполнять функцию защиты от аутоиммунных реакций. Гибель части лимфоцитов является генетически запрограммированной (апоптоз).

Дифференцировочные антигены Т-клеток . В процессе дифференцировки лимфоцитов на их поверхности появляются специфические мембранные молекулы гликопротеидов. Такие молекулы (антигены) можно обнаружить с помощью специфических моноклональных антител. Получены моноклональные антитела, которые реагируют лишь с одним антигеном клеточной мембраны. С помощью набора моноклональных антител можно идентифицировать субпопуляции лимфоцитов. Имеются наборы антител к дифференцировочным антигенам лимфоцитов человека. Антитела составляют относительно немного групп (или «кластеров»), каждая из которых узнает один единственный белок клеточной поверхности. Создана номенклатура дифференцировочных антигенов лейкоцитов человека, выявляемых моноклональными антителами. Эта CD-номенклатура (CD - cluster of differentiation - кластер дифференцировки) базируется на группах моноклональных антител, реагирующих с одними и теми же дифференцировочными антигенами.

Получены многоклональные антитела к ряду дифференцировочных антигенов Т-лимфоцитов человека. При определении общей популяции Т-клеток могут быть использованы моноклональные антитела специфичностей CD (CD2, CD3, CDS, CD6, CD7).

Известны дифференцировочные антигены Т-клеток, которые характерны либо для определенных стадий онтогенеза, либо для различающихся по функциональной активности субпопуляций. Так, CD1 - маркер ранней фазы созревания Т-клеток в вилочковой железе. В процессе дифференцировки тимоцитов на их поверхности экспрессируются одновременно маркеры CD4 и CD8. Однако в последующем маркер CD4 исчезает с части клеток и сохраняется только на субпопуляции, переставшей экспрессировать антиген CD8. Зрелые CD4+ клетки являются Тх. Антиген CD8 экспрессируется примерно на ⅓ периферических Т-клеток, которые созревают из CD4+/CD8+ Т-лимфоцитов. Субпопуляция CD8+ Т-клеток включает цитотоксические и супрессорные Т-лимфоциты. Антитела к гликопротеинам CD4 и CD8 широко используются для того, чтобы различать и разделять Т-клетки соответственно на Тх и Тц.

Кроме дифференцировочных антигенов, известны специфические маркеры Т-лимфоцитов.

Т-клеточные рецепторы для антигенов представляют собой антителоподобные гетеродимеры, состоящие из полипептидных α- и β-цепей. Каждая из цепей имеет длину в 280 аминокислот, большая внеклеточная часть каждой цепи свернута в два Ig-подобных домена: один вариабельный (V) и один константный (С). Антителоподобный гетеродимер кодируется генами, которые собираются из нескольких генных сегментов в процессе развития Т-клеток в вилочковой железе.

Различают антигеннезависимую и антигензависимую дифференцировку и специализацию В- и Т-лимфоцитов.

Антигеннезависимая пролиферация и дифференцировка генетически запрограммированы на образование клеток, способных давать специфический тип иммунного ответа при встрече с конкретным антигеном благодаря появлению на плазмолемме лимфоцитов особых «рецепторов». Она совершается в центральных органах иммунитета (тимус, костный мозг или фабрициева сумка у птиц) под влиянием специфических факторов, вырабатываемых клетками, формирующими микроокружение (ретикулярная строма или ретикулоэпителиальные клетки в тимусе).

Антигензависимая пролиферация и дифференцировка Т- и В-лимфоцитов происходят при встрече с антигенами в периферических лимфоидных органах, при этом образуются эффекторные клетки и клетки памяти (сохраняющие информацию о действовавшем антигене).

Образующиеся Т-лимфоциты составляют пул долгоживущих , рециркулирующих лимфоцитов, а В-лимфоциты - короткоживущих клеток.

66. Хар-ка В-лимфоцитов.

В-лимфоциты являются основными клетками, участвующими в гуморальном иммунитете. У человека они образуются из СКК красного костного мозга, затем поступают в кровь и далее заселяют В-зоны периферических лимфоидных органов - селезенки, лимфатических узлов, лимфоидные фолликулы многих внутренних органов. В крови их содержится 10-30% от всей популяции лимфоцитов.

Для В-лимфоцитов характерно наличие на плазмолемме поверхностных иммуноглобулиновых рецепторов (SIg или MIg) для антигенов. Каждая В-клетка содержит 50000...150000 антигенспецифических молекул SIg. В популяции В-лимфоцитов находятся клетки с различными SIg: большинство (⅔) содержат IgM, меньшее число (⅓) - IgG и около 1-5 % - IgA, IgD, IgE. В плазмолемме В-лимфоцитов имеются также рецепторы для комплемента (С3) и Fc-рецепторы.

При действии антигена В-лимфоциты в периферических лимфоидных органах активизируются, пролиферируют, дифференцируются в плазмоциты, активно синтезирующие антитела различных классов, которые поступают в кровь, лимфу и тканевую жидкость.

Дифференцировка В-лимфоцитов

Предшественники В-клеток (пре-В-клетки) развиваются в дальнейшем у птиц в фабрициевой сумке (bursa), откуда произошло название В-лимфоциты, у человека и млекопитающих - в костном мозге.

Сумка Фабрициуса (bursa Fabricii) - центральный орган иммунопоэза у птиц, где происходит развитие В-лимфоцитов, находится в области клоаки. Для ее микроскопического строения характерно наличие многочисленных складок, покрытых эпителием, в которых расположены лимфоидные узелки, ограниченные мембраной. В узелках содержатся эпителиоциты и лимфоциты на различных стадиях дифференцировки. В период эмбриогенеза в центре фолликула формируется мозговая зона, а на периферии (снаружи от мембраны) - корковая зона, в которую, вероятно, мигрируют лимфоциты из мозговой зоны. В связи с тем что в сумке Фабрициуса у птиц образуются исключительно В-лимфоциты, она является удобным объектом для изучения строения и иммунологических характеристик этого вида лимфоцитов. Для ультрамикроскопического строения В-лимфоцитов характерно наличие в цитоплазме групп рибосом в виде розеток. Эти клетки имеют более крупные ядра и менее плотный хроматин, чем у Т-лимфоцитов, в связи с увеличением содержания эухроматина.

В-лимфоциты отличаются от других типов клеток способностью синтезировать иммуноглобулины. Зрелые В-лимфоциты экспрессируют Ig на клеточной мембране. Такие мембранные иммуноглобулины (MIg) функционируют как антигенспецифические рецепторы.

Пре-В-клетки синтезируют внутриклеточный цитоплазматический IgM, но не имеют поверхностных иммуноглобулиновых рецепторов. Костномозговые виргильные В-лимфоциты имеют IgM-рецепторы на своей поверхности. Зрелые В-лимфоциты несут на своей поверхности иммуноглобулиновые рецепторы различных классов - IgM, IgG и др.

Дифференцированные В-лимфоциты поступают в периферические лимфоидные органы, где при действии антигенов происходят пролиферация и дальнейшая специализация В-лимфоцитов с образованием плазмоцитов и В-клеток памяти (ВП).

В ходе своего развития многие В-клетки переключаются с выработки антител одного класса на выработку антител других классов. Этот процесс называется переключением класса. Все В-клетки начинают свою деятельность по синтезу антител с выработки молекул IgM, которые встраиваются в плазматическую мембрану и служат рецепторами для антигена. Затем, еще до взаимодействия с антигеном, большая часть В-клеток переходит к одновременному синтезу молекул IgM и IgD. Когда виргильная В-клетка переходит от выработки одного лишь мембраносвязанного IgM к одновременному синтезу мембраносвязанных IgM и IgD, переключение происходит, вероятно, благодаря изменению процессинга РНК.

При стимуляции антигеном некоторые из этих клеток активируются и начинают выделять антитела IgM, преобладающие в первичном гуморальном ответе.

Другие стимулированные антигеном клетки переключаются на выработку антител классов IgG, IgE или IgA; В-клетки памяти несут эти антитела на своей поверхности, а активные В-клетки их секретируют. Молекулы IgG, IgE и IgA в совокупности называются антителами вторичных классов, так как они, по-видимому, образуются только после антигенной стимуляции и преобладают во вторичных гуморальных ответах.

При помощи моноклональных антител удалось выявить определенные дифференцировочные антигены, которые еще до появления цитоплазматических µ-цепей позволяют отнести несущий их лимфоцит к В-клеточной линии. Так, антиген CD19 является самым ранним маркером, позволяющим отнести лимфоцит к В-клеточному ряду. Он присутствует на пре-В-клетках в костном мозге, на всех периферических В-клетках.

Антиген, выявляемый моноклональными антителами группы CD20, специфичен для В-лимфоцитов и характеризует более поздние стадии дифференцировки.

На гистологических срезах антиген CD20 выявляется на В-клетках герминативных центров лимфоидных узелков, в корковом веществе лимфатических узлов. В-лимфоциты несут также ряд других (например, CD24, CD37) маркеров.

67. Макрофаги играют важную роль как в естественном, так и в приобретенном иммунитете организма. Участие макрофагов в естественном иммунитете проявляется в их способности к фагоцитозу и в синтезе ряда активных веществ - пищеварительных ферментов, компонентов системы комплемента, фагоцитина, лизоцима, интерферона, эндогенного пирогена и др., являющихся основными факторами естественного иммунитета. Их роль в приобретенном иммунитете заключается в пассивной передаче антигена иммунокомпетентным клеткам (Т- и В-лимфоцитам), в индукции специфического ответа на антигены. Макрофаги также участвуют в обеспечении иммунного гомеостаза путем контроля над размножением клеток, характеризующихся рядом отклонений от нормы (опухолевые клетки).

Для оптимального развития иммунных реакций при действии большинства антигенов необходимо участие макрофагов как в первой индуктивной фазе иммунитета, когда они стимулируют лимфоциты, так и в его конечной фазе (продуктивной), когда они участвуют в выработке антител и разрушении антигена. Антигены, фагоцитированные макрофагами, вызывают более сильный иммунный ответ по сравнению с теми, которые не фагоцитированы ими. Блокада макрофагов введением в организм животных взвеси инертных частиц (например, туши) значительно ослабляет иммунный ответ. Макрофаги способны фагоцитировать как растворимые (например, белки), так и корпускулярные антигены. Корпускулярные антигены вызывают более сильный иммунный ответ.

Некоторые виды антигенов, например пневмококки, содержащие на поверхности углеводный компонент, могут быть фагоцитированы лишь после предварительнойопсонизации . Фагоцитоз значительно облегчается, если антигенные детерминанты чужеродных клеток опсонизированы, т.е. соединены с антителом или комплексом антитела и комплемента. Процесс опсонизации обеспечивается присутствием на мембране макрофага рецепторов, которые связывают часть молекулы антитела (Fc-фрагмент) или часть комплемента (С3). С мембраной макрофага у человека непосредственно могут связываться только антитела класса IgG, когда они находятся в комбинации с соответствующим антигеном. IgM могут связываться с мембраной макрофага в присутствии комплемента. Макрофаги способны «распознавать» растворимые антигены, например гемоглобин.

В механизме распознавания антигена выделяют два этапа, тесно связанных друг с другом. Первый этап заключается в фагоцитозе и переваривании антигена. Во втором этапе в фаголизосомах макрофага накапливаются полипептиды, растворимые антигены (сывороточные альбумины) и корпускулярные бактериальные антигены. В одних и тех же фаголизосомах может быть обнаружено несколько введенных антигенов. Изучение иммуногенности различных субклеточных фракций выявило, что наиболее активное антителообразование вызывает введение в организм лизосом. Антиген обнаруживается также в мембранах клеток. Выделяемая макрофагами большая часть переработанного материала антигенов оказывает стимулирующее влияние на пролиферацию и дифференцировку клонов Т- и В-лимфоцитов. Небольшое количество антигенного материала может длительное время сохраняться в макрофагах в виде химических соединений, состоящих не менее чем из 5 пептидов (возможно, в связи с РНК).

В В-зонах лимфатических узлов и селезенки имеются специализированные макрофаги (дендритные клетки), на поверхности многочисленных отростков которых сохраняются многие антигены, попадающие в организм и передающиеся соответствующим клонам В-лимфоцитов. В Т-зонах лимфатических фолликулов расположены интердигитирующие клетки, влияющие на дифференцировку клонов Т-лимфоцитов.

Таким образом, макрофаги принимают непосредственное активное участие в кооперативном взаимодействии клеток (Т- и В-лимфоцитов) в иммунных реакциях организма.

Лимфоциты — это клетки лейкоцитарного звена крови, выполняющие ряд важнейших функций. Снижение или повышение уровня данных клеток может говорить о развитии патологического процесса в организме.

Процесс образования и функции лимфоцитов

Лимфоциты вырабатываются в костном мозге, после мигрируют в вилочковую железу (тимус), где под воздействием гормонов и эпителиальных клеток они претерпевают изменения и дифференцируются на подгруппы с различными функциям. В организме человека имеются и вторичные лимфоидные органы, к ним относятся лимфатические узлы, селезенка. Селезенка также является местом гибели лимфоцитов.

Различают Т и В лимфоциты. 10-15% всех лимфоцитов в лимфатических узлах трансформируется в В-лимфоциты. Благодаря именно этим клеткам организм человека приобретает пожизненный иммунитет к перенесенным заболеваниям — при первом контакте с чужеродным агентом (вирус, бактерия, химическое соединение) В-лимфоциты вырабатывают антитела к нему, запоминают болезнетворный элемент и при повторном взаимодействии мобилизуют иммунитет на его уничтожение. Также за счет наличия В-лимфоцитов в плазме крови достигается эффект от вакцинации.

В вилочковой железе около 80% лимфоцитов преобразуются в Т-лимфоциты (CD3 — общий маркер клеток). Рецепторы Т-лимфоцитов выявляют и связывают антигены. Т-клетки, в свою очередь, подразделяются на три подвида: Т-киллеры, Т-хелперы, Т-супрессоры. Каждый из видов Т-лимфоцитов принимает непосредственное участие в устранении чужеродного агента.

Т-киллеры уничтожают и расщепляют клетки, пораженные бактериями и вирусами, раковые клетки. Т-киллеры являются основным элементом антивирусного иммунитета. Функция Т-хелперов состоит в усилении адаптивного иммунного ответа, такие Т-клетки выделяют специальные вещества, активизирующие реакцию Т-киллеров.

Т-киллеры и Т-хелперы — это эффекторные Т-лимфоциты, функция которых состоит в обеспечении иммунного ответа. Есть также Т-супрессоры — регуляторные Т-лимфоциты, регулирующие активность эффекторных Т-клеток. Контролируя интенсивность иммунного ответа, регуляторные Т-лимфоциты предотвращают уничтожение здоровых клеток организма и предупреждают возникновение аутоиммунных процессов.

Нормальные показатели лимфоцитов

Нормальные значения лимфоцитов различны для каждого возраста - обусловлено это особенностями развития иммунной системы.

С возрастом уменьшается объем вилочковой железы, в которой созревает основная часть лимфоцитов. До 6-и лет в крови преобладают именно лимфоциты, по мере взросления человека ведущими становятся нейтрофилы.

• новорожденные дети — 12-36% от общего числа лейкоцитов;
• 1 месяц жизни — 40-76%;
• в 6 месяцев — 42-74%;
• в 12 месяцев — 38-72%;
• до 6 лет — 26-60%;
• до 12 лет — 24-54%;
• 13-15 лет — 22-50%;
• взрослый человек — 19-37%.

Для определения количества лимфоцитов проводят общий (клинический) анализ крови. С помощью такого исследования можно определить общее количество лимфоцитов в составе крови (данный показатель выражается, как правило, в процентном соотношении). Для получения абсолютных значений при расчете необходимо учитывать общее содержание лейкоцитов.

Детальное определение концентрации лимфоцитов проводят при осуществлении иммунологического исследования. В иммунограмме отражаются показатели В и Т лимфоцитов. Норма Т-лимфоцитов — 50-70%, (50,4±3,14)*0,6-2,5 тыс. Нормальный показатель В-лимфоцитов — 6-20%, 0,1-0,9 тыс. Соотношение между Т-хелперами и Т-супрессорами в норме составляет 1,5-2,0.

Повышение и снижение уровня Т-лимфоцитов

Увеличение Т-лимфоцитов в иммунограмме указывает на гиперактивность иммунной системы и наличие иммунопролиферативных нарушений. Снижение уровня Т-лимфоцитов говорит о недостаточности клеточного иммунитета.

При любом воспалительном процессе уровень Т-лимфоцитов снижен. На степень снижения концентрации Т-клеток оказывает влияние интенсивность воспаления, однако не во всех случаях прослеживается такая закономерность. Если в динамике воспалительного процесса Т-лимфоциты повышены, это является благоприятным признаком. Однако повышенный уровень Т-клеток на фоне выраженной клинической симптоматики, наоборот, является неблагоприятным признаком, который свидетельствует о переходе заболевания в хроническую форму. После полного устранения воспаления уровень Т-лимфоцитов достигает нормальных значений.

Причиной увеличения уровня Т-лимфоцитов могут быть такие нарушения, как:

• лимфолейкоз (острый, хронический);
• синдром Сезари;
• гиперактивность иммунитета.

Т-лимфоциты понижены могут быть при следующих патологиях:

• хронические инфекционные заболевания (ВИЧ, туберкулез, гнойные процессы);
• снижение выработки лимфоцитов;
• генетические нарушения, вызывающие иммунодефицит;
• опухоли лимфоидной ткани (лимфосаркома, лимфогранулематоз);
• почечная и сердечная недостаточность последней стадии;
• разрушение лимфоцитов под воздействием определенных медикаментов (кортикостероидов, цитостатиков) или лучевой терапии;
• Т-клеточная лимфома.

Уровень Т-лимфоцитов необходимо оценивать в комплексе с остальными элементами крови, учитывая при этом симптомы и жалобы пациента. Поэтому интерпретировать результаты исследования крови должен исключительно квалифицированный специалист.