Лейкодистрофия головного мозга у ребенка реальные истории. Болезни нервной системы у детей - лейкодистрофии

Лейкодистрофия Краббе – наследственное заболевание, одна из самых тяжёлых генетических патологий, в основе которой лежит разрушение меланина, вещества, которое покрывает головной мозг, нервные стволы и окончания. При этом распад оболочки носит прогрессирующий и необратимый характер.

Частота встречаемости составляет один случай на 100 тысяч новорожденных, рождённых живыми. Заболевание вызывается мутацией, которая происходит в 14 хромосоме, точнее, в одном из генов, которые в ней расположены.

Причины и факторы риска

Эта патология в основном развивается у мальчиков. В 85% всех случаев она проявляется, когда ребёнок рождается от близкородственных браков. Но бывает и такой вариант, когда родителя являются носителями дефектного гена, однако у них это не проявляется никак.

В этом случае с вероятностью в 50% ребёнок рождается с лейкодистрофией. Поэтому любая семья, которая уже сталкивалась с проявлениями этой болезни, должна получить медико-генетическое консультирование в период планирования.

Также можно сделать тест на определение дефектного гена ещё в период беременности. В этом случае при положительном результате может стоять вопрос о прерывании беременности.

Симптомы

Лейкодистрофия Краббе начинает проявляться с раннего возраста. Первые признаки становятся заметны в возрасте от 3 до 6 месяцев, причём первый, и самый важный симптом – повышенная температура тела, которая не вызывается никакими воспалительными заболеваниями. Нередко врачи не могут понять, чем мотивирована гипертермия, поэтому лечение длительное время проводится совершенно неадекватное.

К другим симптомам, которые появляются буквально в течение первых двух месяцев, следует отнести гипервозбудимость, нарушение питания, ригидность рук и ног, судороги, рвоту. Постепенно родители начинают замечать, что ребёнок сильно отстаёт в своём развитии, как физическом, так и психическом.

Несмотря на то, что каждая форма лейкодистрофии имеет свои симптомы, а болезнь Краббе — одна из таких форм, для всех заболеваний этого типа есть характерные признаки.

В первые несколько месяцев жизни дети кажутся абсолютно здоровыми. Причём, болезнь Краббе может развиться не только у малышей до года, но и в подростковом, и даже во взрослом возрасте. В этом случае она протекает не так остро, прогрессирует более медленно, но всё же заканчивается смертельным исходом, так как лечить такие генетические патологии пока не научились.

Второй явный признак – нарушение двигательной активности. Это возникает за счёт разрушения миелина не только головного мозга, но и нервных окончаний, которые вызывают движения. Сначала значительно снижается тонус мышц, после этого конечности практически перестают двигаться. Через некоторое время после начала заболевания ребёнок полностью забывает все освоенные ранее навыки – он перестаёт сидеть, переворачиваться с боку на бок или на спину, ходить.

Всё это сопровождается судорогами и мышечными подёргиваниями. По мере того, как патология будет прогрессировать, а происходит это довольно-таки быстро, к чему обязательно нужно быть готовым родителям, будет происходить полная утрата функций головного мозга.

Все симптомы можно разделить на три стадии. Первая развивается до шестимесячного возраста, вторая — в возрасте 6 – 8 месяцев, а затем наступает третья стадия, при которой утрачиваются такие функции организма, как глотание, зрение, слух. Также полностью отсутствуют какие-либо двигательные функции.

Диагностика

Изучение жалоб и динамики развития заболевания.
Изучение семейного анамнеза.
Общий осмотр.
Анализ ликвора.
КТ или МРТ головного мозга.
Молекулярно-генетическое исследование.

Также возможна диагностика плода до рождения. Для этого на исследование берётся амниотическая жидкость.

Лечение

Лечения лейкодистрофии Краббе не существует. На ранних стадиях болезни, пока она только начинает проявлять себя, в лечении возможно применение пересадки костного мозга либо введение пуповинной крови. Однако оно может помочь только в том случае, если заболевание только начало развиваться. Но нередко диагноз ставится уже тогда, когда ребёнок практически перестаёт двигаться. В этом случае оба эти метода окажутся совершенно бесполезными.

Прогноз всегда неблагоприятный. Очень редко дети доживают до двухлетнего возраста. Но если заболевание начинает проявляться в более позднем возрасте, тогда оно прогрессирует не так быстро и продолжительность жизни составляет 4 – 7 лет.

Лейкодистрофия – группа заболеваний с поражением мозжечка, белого вещества, полушарий головного мозга с сохранностью корковых структур.

Нейродегенерация мозговой ткани сопровождается накоплением внутри спинного и головного мозга метаболические соединений, разрушающих миелин. Повреждение оболочки нейронов приводит к необратимым заболеваниям, сопровождающимся двигательными расстройствами, нарушением психомоторной функции, поражение слуха и зрении, эпилепсией, судорогами, неврологическими расстройствами, эпилептическими приступами.

Лейкострофии МРТ

Классификация по МКБ 10

Международная классификация болезней 10 пересмотра относит лейкодистрофии к сфинголипидозам – заболеваниям, сопровождающимся избыточным отложением патологических жиров (липидов). Код нозологии – «E 75».

Нарушения обмена ганглиозидов кодируются «GM 2»:

Ювенильная форма;
Лейкодистрофия взрослых;
Болезнь Сендхоффа;
Синдром Тея-Сакса.

Другие ганглиозидозы («E 75.1»):

Муколипидоз IV;
Ганлиозидозы GM3, GM1.

Другие сфинголипидозы («E 75.2»):

Недостаточность сульфатазы;
Метахроматическая лейкодистрофия;
Болезнь Нимана-Пика;
Синдром Краббе;
Синдром Фабера;
Болезни Фабри-Андерсона.

Неуточненный сфинголипидоз – «E 75.3». К категории относятся все формы этиологические факторы, которых установить не удалось. Липофусциноз нейронов – «E 75.4». Избыточное образование атипичных жировых части приводит к нарушению передачи нервных сигналов. Неклассифицированные состояния («E 75.5»):

Болезнь Волмана;
Холестероз Ван-Богарта-Шерера.

Дисбаланс метаболических соединений внутри головного мозга обеспечивает атипичную клинику.

Неуточненная болезнь накопления липидов – «E 75.6».

Международная классификация МКБ 10 принята во всем мире для унификации перечная нозологических форм. Стандартизации тактики лечения.

Виды лейкодистрофии

Перечень биохимических изменений, приводящих к лейкодистрофии мозжечка, стволовых структур головного и спинного мозга, не выявлен. Ученые считают патологию вариантом повреждения лизосом. Научные исследования не выявили ферменты, отвечающие за клинические проявления нозологии.

Лизосомальные виды лейкодистрофий:

Галлерводена-Шпатца;
Краббе;
Пелициуса-Мерцбахера.

Большинство форм лейкодистрофий возникает в раннем возрасте, но обнаруживается патология и у взрослых. При всех разновидностях возникают неврологические и пирамидальные расстройства, экстрапирамидальная ригидность, демиелинизация нервных волокон. Перечень лабораторных изменений при лейкодистрофиях – увеличение белка, усиленный плеоцитоз.

Метахроматическая лейкодистрофия

Проявляется у взрослых после 21 года. Преимущественно встречается нозология у мужчин. Наследуется по аутосомно-рецессивному механизму. Метахроматическая лейкодистрофия головного мозга развивается постепенно. До выраженных клинических симптомов может пройти более двадцати лет. Особенности проявлений психоза:

Забывчивость;
Снижение академических возможностей;
Неразумные действия;
Странности поведения;
Излишняя подозрительность.

Аналогичные клинические симптомы возникают при шизофрении. Присоединение неврологических симптомов мозжечковой атаксии, пирамидальных расстройств, неловкость движений пациента провоцирует психическую деградацию личности. Беспомощность, отсутствие контакта с окружающими людьми, прикованность к постели обеспечивает быстрое прогрессирование клиники из-за ряда метаболических изменений:

Падение активности лейкоцитарных ферментов (арилсульфатазы A);
Усиленное выделение сульфатидов с уриной;
Дисбаланс проведения нервного импульса по поврежденным волокнам;
Перераспределение пигментного вещества.

Метахроматическая лейкодистрофия у детей (Гринфилда) сопровождается судорогами, атаксией, нистагмом. Признаки терминальной стадии лейкодистрофии у детей:

Децеребрационная ригидность;
Бульбарные расстройства;
Тетраплегия.

Причиной метахромного вида является избыточное скопление липидов. Патогенетическим механизмом формирования патологии является недостаточность фермента цереброзидсульфатазы. Развивается нозология позже форм Краббе или Тея-Сакса. Примерно в 5 лет у ребенка нарушается походка из-за повышенного тонуса мускулатуры. Постепенно утрачивается рефлекторная активность, иннервация сухожилий.

Клинические симптомы лейкодистрофии

Большинство видов возникает в детском возрасте. Сразу после рождения патологических изменений у ребенка не прослеживается. Через несколько месяцев или лет прослеживается неврологическая или психическая симптоматика, которая постепенно усугубляется.

Признаки ранних стадий лейкодистрофии:

Патология зрения;
Олигофрения;
Мышечный спазм;
Подергивания конечностей;
Гипертонус;
Тонические судороги;
Признаки экстрапирамидальной патологии (шаткая походка);
Падение интеллекта.

Множественные чувствительные расстройства, патология глотания, глухота диагностируются у дошкольников.

Симптомы лейкодистрофии мозга у грудничков второго года жизни:

Замедленное психомоторное развитие (олигофрения);
Патология походки.

Клинические проявления, начинающиеся с третьего года жизни:

Потеря слуха и зрения;
Гипертермический синдром;
Тетраплегия;
Гипертермия (повышение температуры).

Тяжелая симптоматика появляется через 10 лет после начала первичных изменений головного мозга.

Первичные изменения мозга сопровождаются спастичностью, миоклонией, задержкой развития, мышечным тремором. У взрослых прогрессирующая форма сопровождается быстрой потерей свойств личности, расстройствами речи, патологическим мышлением. Постепенное прогрессирование сопровождается разнообразными изменениями слизистой оболочки с развитием спастичности, мышечными судорогами, гипертонусами.

Вариант метахроматической лейкодистрофии сопровождается психозом, деменцией, эмоциональной неустойчивостью, расстройством речи, мышлением.

Томограммы метахроматической лейкодистрофии

Первые признаки лейкодистрофии у ребенка

При большинстве лейкодистрофий первые симптомы появляются на четвертом году жизни. Диагностировать нозологию удается по следующим признакам:

Повышенный мышечный тонус;
Сильная нервная возбудимость;
Психомоторное развитие не соответствует возрасту;
Кулаки ребенка сжаты.

Поздние проявления:

Атрофия зрительных нервов вплоть до слепоты;
Усиление сухожильных рефлексов;
Мышечный спастический тетрапарез;
Миоклонические судороги;
Общая двигательная реакция.

Периферическая нейропатия встречается только у отдельных детей. Летальный исход у детей прослеживается в возрасте от семи месяцев до трех лет.

Волокнистая лейкодистрофия Александера

Патогенетический механизм развития болезни Александера – дефект гена, отвечающего за выработку протеина GFAP. Дефект провоцирует избыточное скопление белка внутри глиальной ткани головного мозга. Уникальная структура протеина позволяет диагностировать нозологию посредством обнаружения специальных волокон Розенталя.

Неонатальная форма приводит к летальному исходу через 1 год после начала.

Менее опасен инфантильный вид, при котором возникают пороки развития, гидроцефалия, атаксия, парезы, спастическое сокращение мускулатуры. В большинстве случаев смерть возникает через пару лет.

Ювенильная дистрофия Александера появляется у школьников в возрасте 4-10 лет. Стволовая симптоматика длится долго. Симптоматика прогрессирует на протяжении 10-20 лет. Манифестация во взрослом периоде имеет медленное течение. Общая продолжительность заболевания свыше 10 лет.

Лейкодистрофия Галлервордена-Шпатца

Начинается заболевания у детей в возрасте 10 лет.

Клинические симптомы патологии:

Эпилептические приступы;
Тетрапарез;
Дисфункция стриопаллидарной сферы;
Ретинит пигментный;
Гимералопия.

Поздняя форма, возникающая у детей в школьные годы. Длительность нозологии до полного появления клинических проявлений – около десяти лет.

Основные признаки:

Эпилептические припадки;
Судорожные подергивания;
Ригидность мускулатуры;
Гиперкинетические состояния.

Передается патология по аутосомно-рецессивному типу. Возникает у лиц женского и мужского пола. Сопровождается выраженным слабоумием, полной обездвиженностью пациентов. Патоморфологические изменения:

Избыточное накопление железа внутри тканей;
Инфильтративные скопления в глиальном слое;
Дегенеративные поражения аксонов;
Повышенная пигментация таламуса, мозжечка, коры большого мозга, субталамических структур;
Расстройство пигментно-липидного обмена;
Дисбаланс катехоламинов.

Паталогоанатомическое обследование выявляет морфологические признаки.

Наследуется по аутосомно-рецессивному механизму.

Болезнь Нимана-Пика

Сфингомиелиновые расстройства типов A и B возникают по причине недостаточности фермента – сфингомиелиназы. Соединение необходимо для разрушения сфингомиелина.

Симптомы болезни Нимана-Пика:

Расширение селезенки, поджелудочной железы, печени;
Покраснение внутриглазной сетчатки;
Неврологические расстройства;
Ожирение внутренних органов.

Сфингомиелиновый жировой липидоз приводит к постепенному поражению паренхиматозных структур (почки, печень, селезенка).

Болезнь Гоше

Нозология характеризуется липидозом, сопровождающимся недостаточностью фермента глюкозилцерамидазы. Ранние стадии сопровождаются гепатоспленомегалией. Болевых ощущений, другой симптоматики не возрастает до тех пор, пока размеры органов не станут огромными.

Прогрессирующие неврологические расстройства обуславливают ранний летальный исход.

Разновидность патологии у взрослых людей обусловлена аутосомно-рецессивным механизмом передачи. Передача из поколения в поколение не доказана, но практика показывает вероятность информации.

Болезнь Гоше относится к категории взрослых заболеваний, но первые изменения появляются у детей в возрасте 10 лет. В более раннем или позднем возрасте симптоматика возникает значительно реже. Гиперспления, патологические переломы, асептические некрозы головки бедренной кости, псевдоостеомиелит – распространенные вторичные состояния на фоне первичной лейкодистрофии Гоше.

При всех разновидностях нозологии в костномозговом пунктате выявляются специальные «нагруженные клетки».

Болезнь Фабри

Патология встречается из-за дефекта фермента альфа-галактозидазы. В тканях избыточно скапливается вещество – тригексозид. Наследуется нозология по Х-хромосоме, поэтому часто встречается у мужчин.

Обычно формируется патология в пожилом возрасте. Клиническое проявление нозологии – болевая нейропатия. Магнитно-резонансная томография головного мозга не выявляет патологических изменений до возникновения прогрессирующего поражения почек. Средний возраст пациентов – 20-40 лет.

Артериальные тромбозы при болезни возникают в детском возрасте. Летальный исход формируется из-за выраженной недостаточности почек.

Болезнь Вольмана

Развивается у детей раннего возраста. Вначале прослеживается гепатоспленомегалия, затем присоединяются вторичные проявления:

Рвотный рефлекс;
Анемический синдром;
Кальцинация надпочечников;
Повышение концентрации холестерина;
Фиброз печени.

Болезнь Вольмана передается по аутосомно-рецессивному типу.

Болезнь Краббе-Бенеке

Наследственная болезнь – лейкодистрофия Краббе передается аутосомно-рецессивным путем. Формируется нозология в детском возрасте, характеризуется рядом клинических признаков:

Снижение слуха, зрения вплоть до полной слепоты;
Деменция;
Спастический паралич;
Судороги мускулатуры;
Децеребрационная ригидность.

Морфологические проявления нозологии сопровождаются демиелинизацией нервных оболочек, нарушением выработки церебролизидов. Лейкодистрофия Краббе генетически детерминирована. Клинические симптомы:

Слепота;
Снижение слуха;
Мышечные спазмы;
Судорожные припадки.

Носительство аномального гена обнаружить не удается. Отсутствует эффективное лечение.

Синонимы: диффузный инфантильный склероз, болезнь Краббе-Бенеке, глобоидно-клеточная лейкодистрофия.

Суданофильная лейкодистрофия Пелицеуса-Мерцбахера

Возникает нозология преимущественно у мальчиков, так как локализуется патологический ген в Х-хромосоме. Ученые не изучили патогенетические механизмы патологии. Диффузная демиелинизация обуславливает клинические проявления на первом году жизни. Возникает поражение стволовых структур головного и спинного мозга, мозжечка. Повреждение миелиновой оболочки приводит к разрушению центральных и периферических нервных волокон. На первом году жизни у человека возникают специфические признаки:

Внутриглазной нистагм;
Кивательное подергивание головы;
Мышечные гипо- и гиперклонии;
Паркинсонический синдром;
Дегенерация волокон зрительного нерва;
Снижение интеллектуальной функции.

Диффузная демиелинизация Пелицеуса-Мерцбахера наследуется по аутосомно-рецессивному механизму. Изменения серого вещества сопровождается повреждением осевых цилиндров.

Диагностика патологии на ранней стадии основана на первичных признаках:

Нистагм;
Нарушение координации;
Дрожание головы.

Позднее присоединяется атрофия зрительного нерва, снижение интеллекта, мышечный гипертонус, нарушение речи. Тяжелая стадия патологии сопровождается нарастающей деменцией, паркинсоническим синдромом, гиперкинезами.

Перивентрикулярная лейкомаляция

Заболевание сопровождается повреждением белого вещества головного мозга. Характеризуется появлением некротических очагов с локализацией в перивентрикулярных сегментах. Сопровождается возникновением очагов некроза в полушариях, перивентрикулярных областях. Причина морфологических нарушений – гипоксически-ишемическая энцефалопатия. Клинические проявления нозологии:

Задержка дыхания сразу после рождения;
Снижение артериального давления;
Повреждение белого вещества.

Возникновению нозологии у детей способствуют ишемические изменения. Возникает гипоксия, гипокапния, ацидоз у новорожденных детей из-за внутриутробной инфекции, длительных родов. Недостаток кислорода приводит к формированию очагов некроза с локализацией между вентрикулопетальными и вентриклофагальными артериальными ветвями.

Болезнь Канавана-ван-Богарта-Бертрана

Прогрессирующее повреждение нервных клеток головного мозга приводит к нейродегенеративным заболеваниям. Заболевание относится к ряду генетических изменений, приводящих к разрушению оболочки нейронов. Демиелинизация запускается геном, расположенным в семнадцатой хромосоме.

Комплекс морфологических изменений болезни Канавана провоцируется накоплением дефектного белка ASPA из-за недостатка фермента аспартоацилазы.

Симптомы лейкодистрофии:

Умственная отсталость;
Потеря моторной активности;
Дефекты мышечного тонуса;
Зрительная слепота;
Трудности удержания головы в физиологической позиции.

Диагностика лейкодистрофии

Первоначальные признаки болезни выявляют клинические специалисты – педиатры, терапевты, неврологи, офтальмологи, отоларингологи.

Генетическое консультирование выявляет аномальные гены, провоцирующие сфинголипидозы головного мозга.

Клинические методы эхо-энцефалографии, нейросонографии выявляют увеличение внутричерепного давления. Исследование цереброспинальной жидкости проводится с целью обнаружения повышенной концентрации протеина.

Нарушение метаболизма выявляется биохимическими анализами крови.

МРТ головного мозга ребенку делают для определения очагов демиелинизации головного мозга. Исследование позволяет верифицировать патологические изменения ранней стадии.

Самый точный способ диагностики – инновационная ДНК-диагностика глобоидно-клеточной, метахроматической лейкодистрофии.

ЛЕЙКОДИСТРОФИИ (прогрессирующие склерозы мозга) - наследственно-дегенеративные заболевания нервной системы, обусловленные генетическим дефектом энзимов, участвующих в метаболизме липидов, преимущественно миелина, и характеризующиеся прогрессирующим распадом миелина и вторичной гибелью нервных клеток. Название болезни дано Bielshowsky и Henneberg в 1928 г. при описании семейных форм прогрессирующих диффузных склерозов мозга. В мировой литературе к 1960 г. описано немногим более 120 случаев лейкодистрофий, половина из которых имела семейный характер. Основным типом наследования лейкодистрофий является аутосомно-рецессивный, реже может иметь место рецессивный, сцепленный с полом тип.

Головной мозг поражается диффузно, симметрично страдают оба полушария, ствол головного мозга, мозжечок. Значительные изменения постоянно обнаруживаются в пирамидных путях. Нередко в процесс вовлекается спинной мозг. Гистологически лейкодистрофии характеризуются распадом миелина и в ряде случаев накоплением образующихся при распаде веществ в паренхиматозной ткани, глии или макрофагах. Серое вещество изменяется в меньшей степени. В мозговой ткани выявляется наличие глобоидных клеток, спонгиозное состояние промежуточных участков между белым и серым веществом головного мозга и некоторые другие изменения, присущие отдельным формам лейкодистрофий. В основе генеза лейкодистрофий лежит генетически обусловленный дефект энзимов, ответственных за обмен липидов, входящих в состав миелина, что приводит к его ускоренному преждевременному распаду ("дисмиелинизация"). Продукты нарушенного обмена липидов могут накапливаться не только в мозге, но и в других органах, крови и ликворе (Е. И. Гусев, А. И. Берестов, 1970). При классификации лейкодистрофий учитываются гистологические особенности отдельных форм, биохимические и клинические признаки лейкодистрофий. Основными формами лейкодистрофий являются: метахроматическая лейкодистрофия Шольца - Гринфильда, глобоидно-клеточная лейкодистрофия Краббе, лейкодистрофия Галлевордена - Шпатца, суданофильная лейкодистрофия Пелицеуса - Мерцбахера, спонгиозная дегенерация белого вещества мозга - болезнь Канавана - ван Богарта - Бертрана; лейкодистрофия с наличием диффузной волокнистой формации Розенталя - болезнь Александера.

Различают также отдельные редкие и атипичные формы лейкодистрофий.

Метахроматическая форма лейкодистрофии описана Sholz в 1925 г. и Grienfield в 1933 г. Заболевание характеризуется диффузными очагами демиелинизации. В головном мозге, в белом веществе мозга и периферических нервах обнаруживаются метахроматические вещества, представляющие сульфатидные липиды. Аналогичные вещества могут выявляться в нервных клетках мозга, сетчатке глаза, внутренних органах (канальцах почек и др.). При метахроматической лейкодистрофии установлена инактивация энзима арилсульфатазы А, что приводит к серьезным нарушениям в обмене сульфатидов. Арилсульфатаза А представляет термолабильную фракцию цереброзидной сульфатазы, уменьшение активности которой при метахроматической лейкодистрофии обнаружено Mehl и Jatzkewitz в 1965 г.

Клинически заболевание характеризуется возникновением первых симптомов в возрасте 2-3 лет. Обнаруживаются спастический парапарез или тетрапарез, атактический синдром, судороги. Прогрессирует снижение интеллекта, нарушается речь; зрение и слух снижаются. Позднее выявляются бульбарные и псевдобульбарные симптомы, тетраплегия, децеребрациональная ригидность. В ликворе обычно белково-клеточная диссоциация. При дополнительных исследованиях обнаруживаются диффузные изменения на ЭЭГ, метахроматические включения при биопсии периферических нервов. Характерным признаком является снижение или отсутствие сульфатазы А в моче, положительный тест при окрашивании осадка мочи толуидиновым синим (появление золотисто-коричневых телец, видимых под микроскопом). Указанные признаки подтверждают диагноз метахроматической формы лейкодистрофии.

Дифференциальный диагноз проводится с детским церебральным параличом. Неуклонное течение заболевания с присоединением новых симптомов и дополнительные специфические признаки позволяют рано ставить правильный диагноз.

Прогноз при метахроматической лейкодистрофии неблагоприятный: больные погибают спустя несколько лет, чаще в возрасте 3-7 лет, от интеркуррентных инфекций.

Глобоидно-клеточная форма лейкодистрофии описана в 1908 г. Boneke и в 1916 г. Krabbe . Основные изменения обнаруживаются в обмене цереброзидов, следствием чего является диффузный склероз мозга. В отличие от болезни Гоше цереброзиды при глобоидно-клеточной лейкодистрофии в качестве основного углеводного компонента содержат галактозу. Страдает преимущественно белое вещество головного и спинного мозга. В свежих участках демиелинизации отмечается скопление глобоидных клеток, клетки крупные, многоядерные, содержат большое количество цереброзидов. Работами Austin, Lenfeldt (1965) доказано адвентициально-гистиоцитарное происхождение клеток.

Клиническая картина заболевания характеризуется началом в грудном возрасте (4-5 месяцев и позже). Проявляется раздражительностью, плаксивостью ребенка, приступами крика и судорог. В неврологическом статусе отмечается дистония мышц с тенденцией к гипертонии, позднее мышечная ригидность, бульбарный синдром, нарастает деменция, снижение слуха. На глазном дне обнаруживается атрофия сосков зрительных нервов. В ликворе умеренно повышается количество белка.

Диагноз глобоидно-клеточной лейкодистрофии основывается на развитии заболевания в раннем детском возрасте, сочетании указанных выше клинических симптомов и неуклонном прогрессировании процесса. Течение болезни крайне злокачественное, быстро наступает летальный исход.

Лейкодистрофия Галлевордена-Шпатца описана в 1922 г. Hallevorden и Spattz . Авторы наблюдали 5 детей в одной семье. Патологоанатомически заболевание характеризовалось преимущественным поражением стриопаллидарной системы. Клетки бледного шара и черного вещества содержали большое количество железосодержащего пигмента. Менее выраженные изменения наблюдались в ганглиозных клетках других отделов мозга, выявлялись очаги демиелинизацип. Данные явления свидетельствуют о значительных нарушениях пигментного и липидного обмена. Первые симптомы заболевания обнаруживаются в возрасте 7-12 лет: возникают полиморфные гиперкинезы мышц лица, туловища и конечностей. В последующем отмечаются ригидность мышц, замедление темпа и ограничение объема движений, атактический синдром, деменция, иногда судороги, в поздних стадиях - бульбарные расстройства. Заболевание медленно прогрессирует, длительность его составляет от 10 до 30 лет.

Первые случаи суданофильной формы лейкодистрофии описали в 1885 г. Palizeus и в 1911 г. Merzbacher. Морфологически выявляется диффузная демиелинизация головного и спинного мозга при относительной сохранности осевых цилиндров, что обусловливает пестроту гистологической картины.

Лейкодистрофия формы Пелицеуса - Мерцбахера отличается началом в возрасте 5-10 месяцев и медленным прогрессированием. Чаще поражаются мальчики. Характерными симптомами являются нистагм (горизонтальный, вертикальный и ротаторный), дрожание головы, координаторные расстройства. По мере течения заболевания повышается мышечный тонус, снижается интеллект, обнаруживаются гиперкинезы или паркинсоноподобный синдром, атрофия зрительных нервов. В ликворе может несколько повышаться количество белка и клеток. Болезнь довольно быстро прогрессирует в первые годы, но в дальнейшем могут наблюдаться ремиссии, течение становится медленным, иногда наблюдаются стационарные формы. Больные иногда доживают до 30-40 лет.

Спонгиозная дегенерация белого вещества мозга (болезнь Канавана - ван Богарта - Бертрана) отнесена к лейкодистрофиям вследствие наследственной природы заболевания и преимущественного поражения белого вещества мозга. Мозговая ткань резко гидрофильна, наблюдается значительная демиелинизация. В демиелинизированной ткани резко снижены или отсутствуют фосфолипиды, цереброзиды и сфингомиелины. Возможно нарушение процессов миелинизации еще при внутриутробном развитии ребенка (Blackwood, Cumings, 1957 ). Мальчики болеют чаще девочек. В большинстве случаев при рождении ребенка отмечаются адинамия и анорексия, часто клонико-тонические судороги. Спустя несколько месяцев выявляется снижение тонуса мышц шеи и повышение его в конечностях, что придает своеобразную позу больному. Из других симптомов следует назвать гидроцефалию, атрофию сосков зрительных нервов, гиперкинезы, глазодвигательные расстройства, деменцию. Довольно быстро теряется слух, зрение. Возникает состояние децеребрационной ригидности, картина бульбарного синдрома. При люмбальной пункция могут быть отмечены повышение давления ликвора, увеличение белка. На краниограмме - явления гидроцефалии. Летальный исход наступает до 2 лет.

Дифференциальный диагноз проводят с болезнью Тея-Сакса (см.). Диагностике способствует обнаружение первых симптомов при спонгиозной дегенерации с рождения, сочетание гипотонии мышц шеи с гипертонусом мышц конечностей, отсутствие вишнево-красного пятнышка в макулярной области и др.

Лейкодистрофия с диффузной волокнистой формацией Розенталя (болезнь Александера) - крайне редкое заболевание. Характеризуется диффузными скоплениями гиалина в мозговой ткани, представляющими продукты распада миелина. Весьма возможно, что изменения обмена миелина вторичны и происходят вследствие нарушений формирования астроцитами глиальных фибрилл (Alexander, 1949 ). Клиническая картина: заболевание возникает в грудном возрасте (в случае Alexander - в 7 месяцев), отмечаются гидроцефалия, судорожные приступы, слабоумие, двигательные расстройства.

Дифференциальный диагноз следует проводить с врожденными опухолями головного мозга и дефектами развития ликворных путей.

Лечение лейкодистрофии до настоящего времени не эффективно. Применяется симптоматическая терапия: дегидратационные и противосудорожные средства, назначаются препараты, снижающие мышечный тонус, и др. Делаются попытки применения препаратов, влияющих на обмен веществ: ферментов, гормонов и т. д. При проведении медико-генетической консультации оправданы рекомендации о прекращении дальнейшего деторождения в семьях, где имелись случаи лейкодистрофий. Прогноз неблагоприятный, летальный исход нередко наступает в первые годы жизни.

Источники:

Справочник по клинической генетике\\Под общей редакцией профессора Бадаляна Л.О. - Москва: Медицина, 1971

Страница 26 из 44

Метахроматическая лейкодистрофия . Этот вид лейкодистрофии относится к наиболее частому виду дегенерации белого вещества мозга у детей. Он наследуется по аутосомно-рецессивному типу. При этом заболевании определяют дефицит фермента арилсульфатазы А в мозге и других тканях. В норме при воздействии этого фермента от церамидгалактозосульфата, или сульфатида, представляющего собой нормальный компонент миелиновых липидов, отщепляется сульфатная группа. В белом веществе мозга накапливается большое количество сульфатида, который легко идентифицировать при световой микроскопии по метахроматическому окрашиванию (красновато-коричневое) толуидиновым синим. Подобные скопления сульфатида обнаруживают и в периферических нервах. Диффузная демиелинизация, распространяющаяся на все отделы нервной системы, особенно выражена в участках, миелинизация которых происходит позднее.
Клинические признаки появляются обычно в возрасте около года, но могут проявиться и в более старшем возрасте. Вначале у ребенка нарушается походка, и он не может научиться бегать и ходить по лестнице. В ранней стадии заболевания отмечаются спастичность конечностей, гиперрефлексия и разгибательный подошвенный рефлекс. Все сухожильные рефлексы живые, за исключением коленного, который снижен или отсутствует вследствие поражения периферических нервов. В случае их выраженного поражения наступают парез и атрофия дистальных мышц, особенно ног. В конечном счете ребенок оказывается прикованным к постели, умственное развитие его отсталое. Летальный исход наступает обычно до достижения им возраста 10 лет. При позднем начале основными признаками служат экстрапирамидные двигательные нарушения и ретардация психики.
Окончательный диагноз зависит от отсутствия или значительного снижения активности сульфатазы А в одной ткани организма или нескольких. Для определения активности фермента наиболее подходят клетки почечных канальцев, получаемые из осадка мочи, лейкоциты или культура фибробластов. К быстрым, но недостаточно точным методам относится определение метахроматического материала в осадке мочи, окрашенном толуидиновым синим. Дисфункцию желчного пузыря при скоплении сульфатидов на его стенках можно определить по дефекту наполнения, выявляемому при пероральной холецистографии. Нарушается проводимость в периферических двигательных и чувствительных нервах. Уровень белка в СМЖ обычно повышается, что служит ценным диагностическим признаком при дифференцировании лейкодистрофии от большой группы непрогрессирующих двигательных нарушений, относящихся к мозговому параличу. Дифференциация имеет большое значение в плане проведения генетического консультирования и прогноза. Метахроматическую лейкодистрофию у плода диагностируют на основании активности арилсульфатазы в культуре клеток амниотической жидкости; исследование предлагают будущим родителям при наличии у них патологически измененных генов.
Болезнь Краббе (цереброзидный липидоз или шарообразная лейкодистрофия). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Патологоанатомические признаки при нем заключаются в диффузном отсутствии миелина в белом веществе мозга и скоплении специфических, гигантских многоядерных клеток (шарообразные клетки). В нем увеличено отношение цереброзида (церамидгалактоза) к сульфатиду (церамидгалактозосульфат) на фоне неизмененного абсолютного количества цереброзида. Эти изменения считают вторичными по отношению к недостаточной активности галактоцереброзидазы.
Заболевание выявляют в раннем возрасте, когда у ребенка появляются прогрессирующая ригидность, гиперрефлексия, нарушается процесс глотания, физическое и умственное развитие его отстает. Вовлечение в процесс периферических нервов приводит к мышечной гипотензии; ребенок умирает в первые 2 года жизни. Диагноз устанавливают путем определения активности галактоцереброзидазы в лейкоцитах периферической крови. Уровень белка в СМЖ повышен, проводимость по периферическим нервам снижена. Пренатальный диагноз возможен при определении активности ферментов в культуре клеток амниотической жидкости.
Адренолейкодистрофия . Заболевание наследуется по рецессивному типу, сцеплено с Х-хромосомой. Патологические признаки сводятся к дегенерации белого вещества с накоплением продуктов распада миелина, главным образом нейтральных жиров. В макрофагах пораженных тканей выявляют типичные зигзагообразные включения. В атрофированной коре надпочечников клетки содержат аналогичные включения.
В основе заболевания лежит нарушение метаболизма гексакозаноата - С26 длинноцепочечной жирной кислоты,- накапливающегося в веществе мозга, надпочечниках, мышцах, плазме и культуре фибробластов. Исследование плазмы способствует уточнению диагноза и выявлению носителей гена.
Начинается заболевание обычно к концу первого 10-летия жизни и проявляется прогрессирующей спастичностью, деменцией, а в более поздние сроки - пигментацией кожи и другими признаками болезни Аддисона. В некоторых случаях в процесс вовлекаются преимущественно спинной мозг и периферические нервы (адреномиелонейропатия). Описан вариант болезни с началом в раннем детском возрасте.
Некоторые формы лейкодистрофий до сих пор полностью не определены и обычно диагностируются только при секционном исследовании мозга.
Болезнь Канавана (губчатая дегенерация белого вещества мозга). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. При гистологическом исследовании мозга обнаруживают характерную диффузную вакуолизацию клеток в глубоких слоях коры и подкоркового белого вещества, очевидно, в результате избыточного накопления воды в глиальных клетках и миелиновом веществе. Симптоматика у детей раннего возраста заключается в недостаточном контроле за движениями головы, слепоте, атрофии зрительного нерва, ригидности, гиперрефлексии и прогрессирующей макроцефалии. На основании последней предполагают гидроцефалию или скопление жидкости в субдуральном пространстве. Однако размер желудочков не изменяется или они слегка расширены: Летальный исход наступает в течение 5 лет.

Болезнь Пелицеуса - Мерцбахера. Заболевание наследуется по рецессивному типу, сцеплено с Х-хромосомой. У детей начинается с нистагма и покачиваний головой с последующими атаксией, спастичностью и хореоатетозом. Заболевание медленно прогрессирует и больные доживают до взрослого периода жизни. Дифференцировать от церебрального паралича достаточно трудно.

ЛЕЙКОДИСТРОФИИ (греч. leukos белый + дистрофия) - группа наследственных болезней, при которых нарушается процесс миелинизации. Термин был предложен в 1928 г. М. Бильшовским и Геннебергом (R. Henneberg) вместо термина «диффузные склерозы», применявшегося ранее.

Основной тип наследования Л.- аутосомно-рецессивный, возможно и сцепленное с полом рецессивное наследование. Наряду со спорадическими нередко описываются семейные случаи, в отдельных семьях болеют только мальчики. Встречаются случаи кровного родства родителей больных. Родители заболевших Л. фенотипически здоровы.

В основе патогенеза Л. лежит генетически детермированный энзиматический дефект, обусловливающий нарушение миелогенеза и обмена аномально построенного миелина; первоначально нарушается синтез миелина (дисмиелинизация).

Для этих заболеваний характерна атрофия мозга нередко с очагами размягчения различной давности. Общей патоморфол, особенностью Л. является обширное, относительно симметричное дистрофическое поражение белого вещества обоих полушарий головного мозга, мозжечка, спинного мозга. Первично страдают и наибольшим изменениям подвергаются миелиновые оболочки, часто, по в меньшей степени изменяются осевые цилиндры. При гистол. исследовании обнаруживаются множественные сливающиеся очаги демиелинизации пирамидных, экстрапирамидных, мозжечковых проводящих путей и ассоциативных волокон. Демиелинизация может сочетаться со спонгиозом. В белом веществе при биохим, исследовании обнаруживается уменьшение липидов. Продукты мелкозернистого распада миелина - липиды откладываются внутри и вне нервных клеток разных отделов ц. н. с., выявляется реактивная гиперплазия глиозной ткани с образованием глиозных рубцов. Липиды накапливаются во внутренних органах, гл. обр. в почках и печени.

В меньшей степени, чем белое вещество, страдает серое вещество, в к-ром обнаруживаются участки гибели и перерождения нервных клеток. В той или иной степени в патол, процесс вовлекаются периферические нервные волокна. В отличие от лейкоэнцефалитов (см.), ори лейкодистрофии отсутствуют воспалительные инфильтраты.

Чаще всего Л. начинаются в раннем детском возрасте, реже в юношеском, иногда наблюдаются случаи заболевания и у взрослых. До заболевания дети обычно развиваются нормально. Его первым проявлением может быть изменение поведения ребенка - он становится вялым, плаксивым, утрачивает интерес к окружающему, временами отмечается повышенная возбудимость. Вскоре появляются и быстро развиваются очаговые расстройства нервной системы в соответствии с ее множественным поражением. Клин, картина Л. характеризуется большим разнообразием симптоматики. У большинства больных наблюдаются разнообразные двигательные расстройства - спастические, вялые парезы, параличи (см. Параличи, парезы), атаксия (см.), координаторные расстройства, интенционное дрожание (см.), нистагм (см.), эпилептические припадки - общие и джексоновские (см. Эпилепсия , Джексоновская эпилепсия), Экстрапирамидные расстройства - синдром паркинсонизма (см.), гиперкинезы (см.) и часто миоклонические подергивания в разных мышечных группах, в т. ч. в языке. Одним из характерных симптомов является частичная или полная атрофия сосков зрительного нерва (см.), как правило, сопровождающаяся потерей зрения; нарушается слух, нарастает деменция. Наблюдаются разнообразные вегетативные расстройства, приступы гипертермии. В терминальной стадии заболевания возникает децеребрационная ригидность (см.), бульбарные расстройства. Больные погибают в разные сроки от начала заболевания (большей частью через несколько месяцев), находясь в состоянии кахексии, чаще всего от аспирационной пневмонии и других интеркуррентных заболеваний, иногда во время эпилептического статуса.

При Л. в крови, моче, цереброспинальной жидкости обнаруживаются выраженные биохим, изменения, из которых особенно важно изменение содержания липидов, а также аминокислот.

По данным некоторых авторов, в сыворотке крови могут быть обнаружены антитела к миелину, в цереброспинальной жидкости - нерезко выраженная белково-клеточная диссоциация. В материале биопсии кожных нервов возможен распад миелина.

В зависимости от возраста, в к-ром началось заболевание, неврол. симптоматики, данных биохимического и патологоанатомического исследования выделяют несколько нозол, форм Л., из которых наиболее изучены метахроматическая Л. Гринфилда-Шольца, глобоидно-клеточная Л. (болезнь Краббе), суданофильная Л. (болезнь Пелицеуса-Мерцбахера), болезнь Галлервордена-Шпатца.

Отдельные формы лейко дистрофий

Метахроматическая лейкодистрофии Гринфилда-Шольца (син. поздняя инфантильная лейкодистрофия). Эту болезнь описали Шольц (W. Scholz) в 1925 г. и Гринфилд (Y. G. Greenfield) в 1933 г. Она наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В основе патогенеза лежит врожденный дефицит активности энзима цереброзидсульфатазы (арилсульфатазы А), что приводит к прогрессирующей обширной демиелинизации и спонгиозной дистрофии ткани мозга и к отложению в виде гранул продуктов обмена - сульфатидов - в нервных клетках, нервных волокнах, глие разных отделов ц. н. с., гл. обр. подкорковых узлов, а также и в периферических нервах, сетчатке глаз, канальцах почек, лейкоцитах крови.

В ткани мозга уменьшено содержание липидов и относительно повышен уровень сульфатидов. При лаб. исследованиях обнаруживается резкое уменьшение или отсутствие арилсульфатазы в лейкоцитах, увеличение экскреции сульфатидов с мочой.

Характерная морфол, особенность болезни Гринфилда-Шольца состоит в том, что при гистол, исследовании сульфатидные гранулы окрашиваются в коричневый цвет, хотя применяется краситель голубой толуидин (феномен метахромазии); при пробе Аустина, имеющей важное значение для диагностики метахроматической Л., осадок мочи больного при добавлении голубого толуидина окрашивается в коричневый цвет.

Болезнь чаще всего начинается в возрасте 1-3 лет, хотя бывают случаи более раннего и более позднего начала. Первыми симптомами болезни являются атактические расстройства, мышечная атония со снижением сухожильных рефлексов. В дальнейшем появляются спастические парезы, параличи, эпилептические припадки, нарастает деменция, развивается децеребрационная ригидность, кахексия.

Иногда болезнь проявляется в форме полиневропатии (см. Полиневрит) без симптомов поражения ц. н. с. В этих случаях с целью диагностики исследуется материал биопсии кожных нервов, в к-ром обнаруживаются распад миелина и метахроматические гранулы.

Продолжительность жизни большинства больных - от нескольких месяцев до 1 года, иногда до 10 и больше лет. В зависимости от возраста, в к-ром начинается заболевание, выделяют врожденную, детскую, юношескую и взрослую формы метахроматической Л.

Глобоидно-клеточная лейкодистрофия была описана Краббе (К. H. Krabbe) в 1916 г.; названа по имени автора (болезнь Краббе).

Болезнь передается по аутосомно-рецессивному типу и рецессивному, сцепленному с полом. Болеют исключительно мальчики.

Патогенез связывают с недостаточностью или отсутствием бета-галактозидазы, чем обусловливается нарушение метаболизма цереброзидов.

Мелоун (N. I. Malone) с соавторами (1975) исследовал содержание бета-галактозидазы у членов одной семьи. У детей с болезнью Краббе она отсутствовала, а у их родителей - фенотипически здоровых гетерозиготов по гену этой болезни - ее активность была снижена по сравнению с контрольной группой. Это наблюдение представляет интерес с точки зрения выявления гетерозиготности. На аутопсии обнаруживается значительная атрофия головного мозга с участками уплотнения в подкорковом белом веществе вследствие астроцитарного глиоза. При микроскопическом исследовании выявляются наряду с распространенной демиелинизацией очаги спонгиозной дистрофии, гл. обр. в верхних слоях мозговой коры и в U-образных ассоциативных волокнах. Гистопато л. особенностью болезни Краббе являются крупные одно- и много-ядерные глобоидные (шарообразные) клетки адвентициально гистиоцитарного происхождения.

Болезнь начинается в первые месяцы после рождения, в отдельных случаях отмечалось более позднее начало (в 3-6-летнем возрасте). Первые клин, проявления болезни выражаются частыми кратковременными приступами ригидности с опистотонусом (см.), быстро развивается атрофия дисков (сосков) зрительных нервов с утратой зрения, наблюдаются эпилептические припадки, миоклонии в разных мышечных группах, нарушается глотание, развивается деменция, к-рая может доходить до степени идиотии, в терминальной стадии возникает децеребрационная ригидность. Больные обычно погибают спустя несколько месяцев от начала болезни во время эпилептического статуса или от аспирационной пневмонии.

Суданофильная лейкодистрофия была описана Пелицеусом (F. Pelizaeus) в 1885 г., Мерцбахером (L. Merzbacher) в 1908 г.; названа по имени авторов (болезнь Пелицеуса - Мерцбахера). Тип наследования болезни - аутосомно-рецессивный. Оба пола заболевают одинаково часто. Имеются указания о возможности доминантного наследования. При гистол, исследовании мозга обнаруживается наряду с разреженными миелиновыми волокнами немало вполне сохранившихся. Характерным гистопатол. признаком болезни Пелицеуса-Мерцбахера является окрашивание Суданом III в красный цвет периваскулярных отложений распавшегося миелина в разных отделах мозга. При биохим, исследовании отмечается снижение в ткани мозга холестерина, сфингомиелина, цереброзидов.

Болезнь начинается в разных возрастах, чаще в грудном, иногда может быть врожденной. Ее первыми симптомами являются атаксия, нистагм, дрожание головы, интенционное дрожание, скандированная речь, косоглазие. В дальнейшем присоединяются центральные парезы, параличи конечностей, атрофия сосков зрительных нервов, часто только височных половин, в большинстве случаев интеллектуальные нарушения выражены нерезко.

Болезнь Пелицеуса-Мерцбахера имеет наиболее благоприятное течение по сравнению с другими Л. Больные могут жить десятки лет, процесс развивается медленно, возможны ремиссии.

Болезнь Галлервордена - Шпатца (син. прогрессирующая ригидность). В 1922 г. Галлерворден и Шпатц (J. Hallervorden, H. Spatz) описали семью, в к-рой было 5 больных этой болезнью. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Патологоанатомические изменения при болезни Галлервордена-Шпатца наиболее выражены в подкорковых узлах. Их особенностью является увеличенное количество железосодержащего пигмента в бледном шаре и черном веществе головного мозга, благодаря чему эти образования имеют коричневую окраску. В гиперплазированной глиозной ткани встречаются клетки с крупным ядром, напоминающие глию Альцгеймера. При биохим, исследовании ткани мозга обнаруживается нарушение обмена липидов, железа, катехоламинов.

Болезнь чаще начинается в 9 - 10 лет, однако заболевают и взрослые. В клин, картине болезни основное место занимают Экстрапирамидные двигательные расстройства. Первыми симптомами являются гиперкинезы атетозного, торсионнодистонического характера, акинетико-ригидный синдром (см. Дрожательный паралич), в части случаев присоединяются атактические расстройства. Могут наблюдаться изменения в эмоциональной и интеллектуальной сфере различной степени выраженности, большей частью умеренные. Течение болезни медленно прогрессирующее.

Спонгиозная дегенерация белого вещества (син.: болезнь Канавана, болезнь Канавана-Ван-Богарта - Бертрана).

Тип наследования - аутосомно-рецессивный и рецессивный, сцепленный с полом: заболевают почти исключительно мальчики. Болезнь возникает внутриутробно и клинически проявляется уже в первые дни после рождения. При патологоанатомическом исследовании обнаруживается отечность мозговой ткани, спонгиоз и демиелинизация белого вещества головного мозга со снижением цереброзидов и сфингомиелина.

Часто первыми симптомами болезни являются эпилептические припадки; ребенок вял, сонлив, быстро развивается деменция, парез ног, появляется нистагм, косоглазие, утрачивается слух, а также зрение вследствие атрофии дисков зрительных нервов, расстраивается глотание.

Течение заболевания быстро прогрессирующее, в терминальной стадии наблюдается децеребрационная ригидность.

Продолжительность жизни не превышает двух лет. Больные погибают во время эпилептического статуса или от интеркуррентного заболевания.

Лейкодистрофии с диффузной волокнистой формацией Розенталя (болезнь Александера) встречается очень редко.

При патол, исследовании ц. п. с. обнаруживается увеличение мозга, распространенная демиелинизация с очаговыми размягчениями разной величины, особенно характерно описанное Розенталем (С. Rosenthal) скопление гиалина.

Болезнь начинается в раннем детском возрасте, основными клин, проявлениями ее являются гидроцефалия, быстро нарастающая деменция, эпилептические припадки, спастические параличи.

Продолжительность жизни больных не более двух лет.

Библиография: Бадалян Л. О., Таболин В. А. и Вельтищев Ю.Е. Наследственные болезни у детей, с. 90, М., 1971; Гусев Е. И. Клиническое и биохимическое изучение некоторых наследственных болезней обмена веществ с поражением нервной системы, Журн, невропат, и психиат., т. 71, № 10, с. 1475, 1971; Калмыкова Л. Г. Наследственная гетерогенность болезней нервной системы, с. 52, М., 1976; Маккьюсик В. А. Наследственные признаки человека, пер. с англ., с. 445, М., 1976; Handbook of clinical neurology, ed. by P. J. Vinken a. G. W. Bruyn, v. 10, Amsterdam a. o., 1975; P o s e r G. M. Leukodystrophy and the concept of dysmyelination, Arch. Neurol. (Chic.), v. 4, p. 323, 1961, bibliogr.