Ингибиторы фосфодиэстеразы пятого типа: новые данные. Фармакологическая группа — Регуляторы потенции

Ma сегодняшний день эректильная дисфункция (ЭД) является весьма распространенным состоянием, которое характеризуется неспособностью мужчины достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворения сексуальной активности . По данным исследования MMAS (Massachusetts Mate Aging Study - Массачусетское исследование по изучению вопросов старения мужчин), у 52 % мужчин старше 40 лет развивается ЭД различной степени выраженности, причем с возрастом распространенность этой патологии увеличивается и достигает 67 % к 70 годам . Данные, полученные в крупном многоцентровом исследовании, включавшем анкетирование 16 370 мужчин из 29 стран мира (The Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors), свидетельствуют о том, что среди мужчин старше 40 лет (средний возраст анкетируемых 55 лет) ЭД встречается в среднем с частотой 10 %, с колебаниями 8-22 % в зависимости от региона .

Несмотря на то что к концу 1990-х гг. было предложено большое количество методов терапии ЭД, появление на фармацевтическом рынке в 1998 г. препарата силденафил (Pfizer), первого представителя нового класса лекарственных средств - ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ИФДЭ5), стало революционным достижением в фармакотерапии ЭД. Успех силденафила, а затем и других ИФДЭ5 связан с рядом преимуществ, выгодно отличающих эту группу препаратов от других групп лекарственных средств, используемых для терапии ЭД: высокой эффективностью, достигающей 80-90 %, хорошей переносимостю, "физиоло-гичностью" действия, удобством применения, относительно невысокой ценой и др. В 2002-2003 гг. было зарегистрировано два новых препарата, относящихся к группе ИФДЭ5 - тадала-фил (Сиалис, Eli Lilly) и варденафил (Левитра, Bayer). С этого момента перед врачами и пациентами встал вопрос о выборе оптимального препарата для терапии ЭД. В первую очередь проблема выбора обусловлена тем, что все три представителя этой группы лекарственных средств имеют одинаковый механизм действия и практически одинаковую стоимость. Кроме того, к настоящему времени не проведено клинических исследований, которые бы выявили значительные различия в эффективности или безопасности этих препаратов .

Традиционно при выборе того или иного лекарственного средства принято ориентироваться на следующие характеристики: фармакодинамику (ФД), фармакокинетику (ФК), лекарственные взаимодействия, клиническую эффективность, безопасность, комплаентность, стоимость, лекарственную форму (табл 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика основных параметров ИФДЭ5

Сравнительные эффективность и безопасность ИФДЭ5

В настоящее время наибольшее значение при выборе терапевтического вмешательства имеют данные сравнительных рандомизированных исследований, систематических обзоров и мета-анализов - основных инструментов доказательной медицины. За относительно небольшой период присутствия ИФДЭ5 на рынке уже проведено большое количество клинических исследований, направленных на изучение их эффективности и безопасности. Принимая во внимание, что эффективность силденафила, вардена-

фила и тадалафила по сравнению с плацебо ни у кого не вызывает сомнений, позволим себе не приводить результаты этих исследований. Для получения более детальной информации можно рекомендовать ознакомиться с существующими систематическими обзорами и мета-анализами рандомизированных конролируемых исследований силденафила, тадалафила и варденафила . Однако даже качественные исследования или мета-анализы, сравнивающие отдельные препараты с плацебо, не могут определить, какой из существующих на рынке препаратов наиболее эффективен и безопасен. Ответить на этот вопрос могут только результаты прямого сравнения этих препаратов. В настоящее время существует 5 подобных исследований (табл. 2).

Таблица 2. Сравнительные исследования ИФДЭ5

В исследовании Sommer F. (2003) пациенты, ранее не получавшие лечение ИФДЭ5, после 4-недельного периода отмывки случайным образом распределялись в одну из групп: Силденафил 50 или 100 мг, варденафил 10 или 20 мг, тадалафил 10 или 20 мг, плацебо. После 6 недель терапии одним препаратом пациенты переводились на другой режим лечения в соответствии с протоколом исследования (перекрестный дизайн). Для оценки эффективности была использована шкала International Index of Erectile Function - Международный индекс эректильной функции (IIEF). Первичными критериями эффективности в исследовании являлись так называемые вопрос 3 шкалы IIEF (способность к вагинальной пенетрации) и вопрос 4 (способность поддержания эрекции). Установлено, что все препараты улучшают эректильную функцию по сравнению с плацебо, однако достоверных различий между ними найдено не было. В то же время анализ предпочтений пациентов показал, что при сравнении препаратов в максимальных дозах 18 % исследуемых предпочли Силденафил в дозе 100 мг (группа 1), 40 % - тадалафил в дозе 20 мг (группа 2) и 43 % - варденафил в дозе 20 мг (группа 3). Соответственно 34 % пациентов предпочли силденафил в дозе 50 мг (группа 4), 19 % - тадалафил в дозе 10 мг (группа 5) и 47 % - варденафил в дозе 10 мг (группа 6). Различия между группами 1 и 2,1 и 3, 5 и 6 - были статистически значимы.

Исследование Govier F (2003) также было посвящено изучению предпочтений пациентов в отношении ИФДЭ5, в нем сравнивали Силденафил в дозе 50 мг и тадалафил в дозе 20 мг. В исследование были включены 215 пациентов, каждый из которых в течение 4 недель принимал Силденафил или тадалафил с последующим переводом на 4-недельную терапию другим препаратом. Оказалось, что 73 % мужчин отдали предпочтение тадалафилу, а 27 % - силденафилу (р < 0,001). В аналогичном исследовании von Keitz A. (2004) участвовали 265 пациентов, из числа которых 66,3 % отдали предпочтение тадалафилу, а 33,7 % силденафилу (р < 0,001). Результаты двух исследований Porst H. (2004) крайне сложно интерпретировать из-за достаточно низкого качества дизайна (открытые нерандомизированные), отсутствия статистического анализа, небольшой выборки пациентов.

Кроме вышеперечисленных работ, для сравнительной оценки ИФДЭ5 можно использовать результаты исследований, в которых один из ИФДЭ5 назначается пациентам с предшествующей неэффективностью терапии ЭД другим препаратом этой группы. Например, представляют интерес данные, полученные в ходе исследования PROVEN (Patient Response with Vardenafil in Sildenafil Nonresponders) . В рамках этого многоцентрового двойного слепого исследования 463 мужчины с умеренной и тяжелой ЭД, ранее безуспешно лечившиеся силдена-филом, принимали плацебо или варденафил в дозе 10 мг в течение 4 недель. Пациентам предоставлялась возможность продолжать прием препарата в дозе 10 мг либо титровать ее до 5 мг или 20 мг. Через 12 недель лечения прием варденафила приводил к статистически достоверному улучшению ключевых показателей эректильной функции, в частности к 4-кратному увеличению частоты успешных половых актов по сравнению с исходной.

Подобное открытое рандомизированное многоцентровое исследование с перекрестным дизайном выполнено и для оценки эффективности тадалафила у пациентов с предшествующим неэффективным лечением силденафи-лом . Установлено, что пациенты достоверно чаще выбирали для продолжения терапии тадалафил (90,5 %), чем силденафил (9,5 %).

Частота и спектр нежелательных лекарственных реакций (НЛР) является не менее важным критерием выбора любого вида фармакотерапии, чем показатели эффективности. Это положение в полной мере касается и использования ИФДЭ5. В целом препараты, относящиеся к группе ИФДЭ5, являются достаточно безопасными и обладают хорошей переносимостью. В то же время существуют индивидуальные различия в развитии НЛР на отдельные препараты (табл. 3). В настоящее время невозможно провести статистическое сравнение частоты развития НЛР при использовании тех или иных представителей группы ИФДЭ5. Отличия, которые можно обнаружить при объединении данных нескольких исследований, имеют, прежде всего, качественный, а не количественный характер (табл. 3).

Таблица 3, Наиболее распространенные НЛР, возникающие при приеме ИФДЭ5, %

Таким образом, результаты существующих на сегодняшний день клинических исследовании, сравнивающих различные препараты группы ИФДЭ5, не позволяют выявить явных преимуществ одного из них по эффективности и безопасности. В то же время эти исследования демонстрируют более высокую комплаентность (приверженность лечению) пациентов к новым ИФДЭ5 - варденафилу и тадалафилу - по сравнению с силденафи-лом. Также было отмечено, что при использовании ИФДЭ5 в средних терапевтических дозировках (50, 10 и 10 мг соответственно для силденафила, варденафила и тадалафила) пациенты достоверно чаще отдают предпочтение варденафилу.

Сравнительные фармакодинамика и фармакокинетика ИФДЭ5

В связи с тем что в клинических исследованиях не было получено убедительных данных о преимуществе того или иного препарата, особенности ФК и ФД ИФДЭ5 становятся важнейшим критерием при выборе терапии. Основной фармакодинамический эффект ИФДЭ5 - обратимое ингибиро-вание фермента ФДЭ5 человека. Чем сильнее связь препарата и фермента (аффинность), тем значительнее ингибируется ФДЭ5. Степень воздействия препарата на ФДЭ5 in vitro оценивают с помощью величины ICso - концентрации препарата, позволяющей ингибировать 50 % активности ФДЭ5. Соответственно чем меньше 1С5о, тем выше способность препарата ингибировать ФДЭ5.

При сравнении фармакодинамических параметров оказалось, что наибольшей активностью in vitro и избирательностью влияния на ФДЭ5 обладает варденафил. Как было показано в исследованиях in vitro, варденафил в отношении влияния на ФДЭ5 активнее силденафила в 9,4-67,9 раз (табл. 4).

Таблица 4. Сравнительная активность ИФДЭ5 in vitro

При сравнении ФД существующих ИФДЭ5 крайне важно учитывать не только активность того или иного препарата в отношении ФДЭ5, но и их селективность к другим изоферментам ФДЭ. Фосфодиэстеразы относятся к суперсемейству металлофосфогидролаз, которые специфически расщепляют остаток 3",5"-циклического фосфата цАМФ и/или цГМФ, переводя его в соответствующий 5"-нуклеотид. ФДЭ участвуют в регуляции внутриклеточного соотношения цАМФ и цГМФ. В настоящее время описано 11 типов изоферментов ФДЭ, которые, в свою очередь, подразделяются на 21 подтип. Изоферменты ФДЭ играют важную роль в сокращении гладкой и поперечнополосатой мускулатуры, регулировании тонуса сосудов, функции эндокринных и других органов (табл. 5).

Таблица 5. Тканевое и органное распределение фосфодиэстераз и их функции

Очевидно, что активность ИФДЭ5 в отношении этого изофермента определяет основной фармакологический эффект препарата - расслабление гладкой мускулатуры сосудов пещеристого тела, в то время как его активность в отношении других изоферментов - ФДЭ1-ФДЭ4 и ФДЭ6-ФДЭ11 - будет определять спектр и выраженность НЛР, а также переносимость. Для количественной оценки используют понятие селективности - отношение 1С50 для ФДЭ 1-4, 6-11 к 1С 50 для ФДЭ5.

В силу высокой селективности и обратимости действия ИФДЭ5 их применение не сопровождается серьезными и клинически значимыми НЛР. Однако, назначая тот или иной препарат, нельзя не учитывать возможности угнетения других изоферментов, помимо ФДЭ5. Как следует из рис. 1, тадалафил и варденафил обладают более высокой селективностью, чем силденафил. Причем из-за сходства молекул силденафила и варденафила имеется сходство и в их селективности по отношению к различным изоферментам ФДЭ. Варденафил в меньшей степени, чем другие ИФДЭ5, блокирует ФДЭ2, ФДЭЗ, ФДЭ4, ФДЭ7, ФДЭ8, ФДЭ 10 и ФДЭ11, а тадалафил - ФДЭ1, ФДЭ6 и ФДЭ9.

Рис. 1. Относительная селективность ФДЭ5 in vitro

Примечание. На осях отложены значения Log10 селективности ИФДЭ5. Соответственно чем дальше от центра графика находится значение селективности, тем меньшее влияние оказывает препарат на другие изоферменты ФДЭ.

Изучение фармакологии ИФДЭ5 продемонстрировало существенные различия в ФК препаратов этой группы (рис. 2). Установлено, что самый короткий период достижения пиковой концентрации и соответственно самый короткий период развития эффекта имеет варденафил - 0,66 часа (табл. 6). У 64 % мужчин эрекция наступала уже через 10-15 минут послеприменения этого препарата. При использовании силденафила число таких пациентов было существенно ниже, - составляя 35 %. Данные о возникновении эрекции у мужчин через 10-15 минут после приема тадалафила отсутствуют. Наличие у препарата более высокой активности позволяет использовать меньшую действующую концентрацию и, следовательно, снизить риск развития побочных эффектов, что является немаловажным фактором при длительном применении лекарства. Это в полной мере относится к варданафи-лу, концентрация которого в плазме крови после приема средней дозы в 10 раз ниже, чем у силденафила и тадалафила, при одинаковой клинической эффективности.

Рис. 2. Фармакокинетика ИФД5 [адаптировано по 23]

Примечание. Cmax sil, Cmax tad, Cmax var и Tmax sil, Tmax tad, Tmax var - максимальные сывороточные концентрации и время достижения пиковой концентрации силденафила, тадалафила и варденафила соотвественно.

Самый длительный период достижения пиковой концентрации и самый длительный период полувыведения (T 1/2) характерен для тадалафила (2,0 и 17,5 часов соответственно). Клинически эти данные могут быть интерпретированы следующим образом: по продолжительности действия тадалафил существенно превосходит другие ингибиторы ФДЭ5 - длительность его действия составляет 36 часов. Вопрос о преимуществах использования препаратов с длительным T 1/2 в настоящее время остается спорным. Это связано с тем, что преимущества, обусловленные относительно высокой комплаентностью длительно действующих препаратов, могут нивелироваться снижением его безопасности, переносимости и риска лекарственных взаимодействий вследствие длительной циркуляции лекарства в организме пациента. Существует мнение, что препараты с длительным периодом полувыведения (тадалафил) оправдано применять лишь у отдельных категорий пациентов (молодые, без сопутствующей фармакотерапии, потенциальной потребности в нитратах, с нормальной функцией печени и почек). Модификация дозы, требующаяся у отдельных категорий пациентов (табл. 7) или необходимая в случае развития лекарственных взаимодействий (табл. 8), возможна при наличии форм препарата с различными дозировками. Такие формы в России зарегистрированы для препаратов силденафил (25, 50 и 100 мг) и варденафил (5, 10 и 20 мг). Тадалафил представлен на отечественном рынке одной формой - 20 мг, что существенно ограничивает возможности его применения.

Таблица 7. Модификация дозы препаратов у отдельных категорий пациентов

Таблица 8. Потенциальные лекарственные взаимодействия ИФДЭ5 и коррекция дозы

Важным фактором при выборе препарата является его взаимодействие с пищей и другими лекарственными средствами (табл. 8). Доказано, что одновременный прием жирной пищи уменьшает и задерживает всасывание силденафила, снижая его биодоступность на 20-40 %. Поэтому важными преимуществами варденафила и тадалафила является их слабое взаимодействие (отсутствие взаимодействия) с жирной пищей. Зависимость скорости и полноты всасывания варденафила от жирности пищи можно представить следующим образом: если содержание жиров превышает 57 %, то скорость и всасывание достоверно уменьшаются, а если содержание жиров не превышает 30 %, то данные показатели не изменяются .

Все нитраты в той или иной степени обладают гипотензивным эффектом. Совместное назначение нитратов и ИФДЭ5 может приводить к потенцированию гипотензивного действия вплоть до развития тяжелых коллаптоидных состояний. Такой синергизм объясняется фармакологическим взаимодействием - усилением активности эндогенного (ИФДЭ5) или экзогенного (нитраты) оксида азота с последующим расширением сосудов. В связи с этим силденафил и варденафил противопоказаны пациентам, принимающим нитраты. Необходимо помнить, что силденафил обладает гемодинамическим действием, сопоставимым с таковым некоторых нитратов, и может снижать артериальное давление (АД) у здоровых лиц на 10 мм рт. ст. при приеме одной дозы. Варденафил в меньшей степени влияет на системную гемодинамику . В инструкции к применению тадалафила указано, что он противопоказан пациентам, принимающим любые формы нитратов. В случае экстренной необходимости в назначении нитратов больным, ранее получавшим тадалафил, необходимо соблюсти 48-часовой интервал между последним его приемом и назначением нитратов. Кроме того, рекомендуется тщательный мониторинг гемодинамических показателей . Очевидно, что способность тадалафила взаимодействовать с нитратами в течение длительного периода после его назначения существенно ограничивает число пациентов, которым этот препарат рекомендуется назначать.

При одновременном назначении ИФДЭ5, обладающих системным сосудорасширяющим эффектом, и антигипертензивных препаратов, например а-блокаторов, существует риск потенцирования антигипертензивного действия. Установлено клинически значимое снижение АД при приеме силденафила и амлодипина . Напротив, не было выявлено потенцирующего влияния на АД при одновременном назначении нифедепина и варденафила . При применении а-блокаторов рекомендуется соблюдать 4-часовой интервал между их приемом и приемом силденафила. Согласно инструкции по использованию варденафила, его нельзя сочетать с a-блокаторами, но можно применять спустя 6 часов после их приема. За исключением тамсулозина (0,4 мг 1 раз в сутки) одновременное назначение тада-лафила и а-блокаторов противопоказано. Одновременное назначение тадалафила и доксазозина приводило к достоверному снижению АД .

Заключение

В настоящее время зарегистрировано 3 препарата, относящихся к группе ИФДЭ5, - силденафил, тадалафил и варденафил. В сравнительных контролируемых исследования не получено достоверных данных о более высокой эффективности и безопасности того или иного препарата. Силденафил, тадалафил и варденафил не имеют существенных различий в стоимости. В то же время при изучении приверженности пациентов в отношении терапии различными ИФДЭ5 установлена достоверно более высокая комплаентностъ варденафила. Отдельные представители класса ИФДЭ5 обладают набором уникальных свойств, которые могут существенно влиять на выбор препарата. Так, наиболее быстрое развитие эффекта после приема препарата характерно для варденафила, а самым продолжительным действием обладает тадалафил. Наибольший риск развития лекарственных взаимодействий и необходимости корректировки дозы в силу большого периода полувыведения возможен при приеме тадалафила. Максимальной активностью in vitro обладает препарат варденафил, высокая селективность в отношении изоферментов ФДЭ характерна для новых препаратов варденафила и тадалафила. Выбор ИФДЭ5 для каждого конкретного пациента должен базироваться на индивидуальном подходе. Так, у молодых мужчин без выраженной сопутствующей патологии, не принимающих других лекарственных средств, препаратом выбора может быть тадалафил. В то же время при наличии фоновой патологии или неэффективности предшествующей терапии силденафилом препаратом выбора может стать варденафил.

Перспективным направлением сравнительной оценки отдельных препаратов из группы ИФДЭ5 может быть проведение широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследований с использованием критериев оценки эффективности лечения не только врачом, но и пациентом. Многообещающим подходом является непрямое статистическое сравнение данных, полученных при выполнении мета-анализов плацебо-контролируемых исследований различных ИФДЭ5.

Подходы к рациональному выбору ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа

После появления на лекарственном рынке трех ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ИФДЭ5) - силденафила, тадалафила и варденафила, предназначенных для лечения эректильной дисфункции, перед врачами и пациентами встал вопрос о выборе среди них наиболее оптимального препарата. В статье проводится сравнение эффективности и безопасности различных ИФДЭ5, обсуждаются подходы к их рациональному выбору при лечении различных категорий пациентов. В сравнительных контролируемых исследованиях не получено достоверных данных о более высокой эффективности и безопасности того или иного препарата из этой группы. Тем не менее, имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют говорить о более высокой комплаентности варденафила, для которого характерно наиболее быстрое развитие терапевтического эффекта. Указывается на целесообразность применения этого препарата при наличии фоновой патологии или неэффективности предшествующей терапии силденафилом.

ЛИТЕРАТУРА
1. NIH Consensus Conference on Impotence. NIH Consensus Development Panel on Impotence. JAMA 1993;270:83-90.
2. Johannes CB, Araujo AB, Feldman HA, et al. Incidence of erectile dysfunction in men 40 to 69 years old: longitudinal results from the Massachusetts Male Aging Study. 1 Urol 2000:163:460-63.
3. Kleinman KP, Feldman HA, Johannes CB, et al. A new surrogate variable for erectile dysfunction status in the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Epidemiol 2000:53:71-78.
4. Nicolosi A, Laumann EO, Glasser DB, et al. Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors Investigators" Group. Sexual behavior and sexual dysfunctions after age 40: the global study of sexual attitudes and behaviors. Urology 2004:64: 991-97.
5. Stewart C, HoganS. Evidence based review of medicines for sexual dysfunction in men: A report commissioned by the New Zealand Accident Compensation Corporation (ACC). NZHTA REPORT August 2004:7(4).
6. Оптовый прайс-лист ЦВ Протек от 22.11.2004
7. Sommer F, Klotr T, Mathers Ml, et al. A comparative randomised multicentre study of the maximum dose of sildenafil, tadalafil and vardenafil. Eur Urol Suppl 2004:3:105. Abstracts 409-10.
8. Sommer F, Mathers M, Klotz T, eta/. Which PDE5-inhibitor do patients prefer? A comparative study of 50 mg sildenafil, 10 mg tadalafil and 10 mg vardenafil. Eur Urol Suppl 2004:3:105.
9. Fink HA, Mac Donald R, Rutks IR, et al. Sildenafil for male erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 2002:162:1349-60.
10. Markou S, Perimenis P, Gyftopoulos K, et al. Vardenafil (Levitra) for erectile dysfunction: a systematic review and meta -analysis of clinical trial reports. IntJ Impot Res 2004.
11. Carson CC, Rajfer J, Eardley I, et al. The efficacy and safety of tadalafil: an update. BJU Int 2004:93:1276-81.
12. Govier F, Potempa AJ, Kaufman J, et al. A multi-center, randomized, double-blind, crossover study of patient preference for tadalafil 20 mg or sildenafil citrate 50 mg during initiation of treatment for erectile dysfunction. Clin Ther 2003:25:2709-23.
13. von KeitzA, Rajfer J, Segal S, etal. A multicenter, randomized, double-blind, crossover study to evaluate patient preference between tadalafil and sildenafil. Eur Urol 2004:45:499-507.
14. Porst H, Arnds S, Kleingarn M. The 3 PDAS inhibitors sildenafil, tadalafil and vardenafil: results of an independent intraindividual comparative study. Eur Urol Suppl 2004:3:104. Abstract 408.
15. Porst H, Arnds S, Kleingarn M. The 3 PDAS inhibitors sildenafil, tadalafil and vardenafil: results of an inde-pendent intraindividual comparative study. European Urology 2004:3(Suppl.):27. Abstract 99.
16. Carson C, Hatzichristou D, Carriers, etal. For the Vardenafil Study Group. Vardenafil exhibits efficacy in men with erectile dysfunction unresponsive to prior sildena fil therapy: Results of a phase III clinical trial Patient Response with Vardenafil in Sildenafil Nonresponders (PROVEN). Int J Impot Res 2003:15(Suppl. 5):S175. Abstract 31.
17. Stroberg P, Murphy A, Costigan T. Switching Patients with Erectile Dysfunction from Sildenafil Citrate to Tadalafil: Resultsofa European Multicenter,Open-Label Study of Patient Preference. Clin Ther 2003:25:2724-37.
18. BlountMA, BeasleyA.ZoraghiR.etal. Bindingof tritiated sildenafil, tadalafil, or vardenafil to the phosphodiesterase-5 catalytic site displays potency, specificity, heterogeneity, and cGMP stimulation. Mol Pharmacol 2004:66:144-52.
19. Gbekor E, Bethell S, Fawcett L, et al. Phosphodi-esterase 5 inhibitor profiles against all human phosphodiesterase families: implications for use as pharmacological tools. J Urol 2002:167(Suppl. 4):246.
20. Saenz de Tejada I, Angulo 1, Cuevas P, et al. The phosphodiesterase inhibitory selectivity and the in vitroand in vivo potency of the new PDE5 inhibitor vardenafil. IntJ Impot Res 2001:13:282-90.
21. Roehrborn CG. Lower Urinary Tract Symptoms, Benign Prostatic Hyperplasia, Erectile Dysfunction, and Phosphodiesterase-5 Inhibitors. Rev Urol 2004:6(3) /I2I-27.
22. Drug Facts and Comparisions Pocket Version, Ninth Edition. Wolters Kluwer Health Inc2005.
23. Young JM. Vardenafil. Expert Opin. Investig. Drugs 2002:11:1487-96.
24. Corbin JD, Beasley A, Blount MA, et al. Vardenafil: structural basis for higher potency over sildena fil in inhibiting cGMP-specific phosphodiesterase-5 (PDE5). Neurochem Int 2004:45: 859-63.
25. Brindis RG, Kloner RA. Sildenafil in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol 2003:92 (Suppl.):26-36M.
26. Верткин А.Л. Выбор ингибитора фосфодиэстеразы типа 5: взгляд клинического фармаколога // Consilium Medicum. 2004. № 6. С. 502-06.
27. Sussman D.O. Pharmacokinetics, Pharmacodyna-mics, and Efficacy of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors. JAOA 2004:104(Suppl. 4):S11.
28. Cialisdiftadalafil) prescribing information. Lilly /COS /1C; Indianapolis Ind and Bothell. Wash 2003.
29. Tatro DS. Drug Interaction Facts. Wolter Kluwer Health Inc 2005.
30. Kloner RA, Jackson G, Emmick JT, et al. Interaction between the phosphodiesterase 5 inhibitor, tadalafil and 2 alpha-blockers, doxazosin and tamsulosin in healthy normotensive men. J Urol 2004:172:1935-40.
31. Auerbach SM, Gittelman M, Mazzu A, et al. Simultaneous administration of vardenafil and tamsulosin does not induce clinically significant hypotension in patients with benign prostatic hyperplasia. Urology 2004;64:998-1003.
32. Rohde G, Jorlaan PI. Influence of vardenafil HO on blood pressure and pharmacokinetics in hypertensive patients on nifedipine therapy. Phara-cotherapy 2002;22:418. Abstract 90.
33. letter A, Kinzig-Schippers M, Walchner-Bonjean M, et a/. Effects of grapefruit juice on the pharmacokinetics of sildenafil. Clin Pharmacol Ther 2002;71(1):21-29.
34. Muirhead G], Faulkner S, Harness JA, et a/. The effects of steady-state erythromycin and azithromycin on the pharmacokinetics of sildenafil in healthy volunteers. Br 1 Clin Pharmacol 2002;53(Suppl. 1):37-43S.
35. Muirhead GJ, Wulff MB, Fielding A, et a/. Phar-macokinetic interactions between sildenafil and saquinavir/ritonavir. Br 1 Clin Pharmacol 2000:50(2):99-107.
36. Nichols DJ, Muirhead GJ, Harness JA. Pharmacokinetics of sildenafil after single oral doses in healthy male subjects: absolute bioavailability, food effects and dose proportionality. Br J Clin Pharmacol 2002;53(Suppl. 1):5-12S.
37. Francis SH, Turko IV, Corbin ID. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: relating structure and function. Prog Nucleic Acid Res MolBiol 2001:65:1-52.
38 Weeks JL, Zoraghi R, Beasley A, et a/. High biochemical selectivity of tadalafil, sildenafil and
vardenafil for human phosphodiesterase 5A1 (PDE5) over PDE11A4 suggests the absence of PDE11A4 cross-reaction in patients. Int J Impot Res 2004.
39. Gresser U, Gleiter CH. Erectile dysfunction: comparison of efficacy and side effects of the PDE-5 inhibitors sildenafil, vardenafil and tadalafil - review of the literature. Eur J Med Res 2002:7: 435-46.
40. Corbin JD, Beasley A, Blount MA, et a/. Vardenafil: structural basis for higher potency over sildenafil in inhibiting cGMP-specific phosphodies-terase-5 (PDE5). Neurochem Int 2004:45: 859-63.

Левитра (варденафил) - Досье препарата

Фосфодиэстеразы (ФДЭ) присутствуют во всех органах и тканях организма. Выделены 11 типов ФДЭ. Способностью инактивировать эрекцию обладает в основном ФДЭ-5, в меньшей степени – ФДЭ-2, ФДЭ-3.

Есть лекарственные средства, которые способны блокировать (инактивировать) ФДЭ. Среди них есть те, у которых способность блокировать ФДЭ-5 сильнее, чем у остальных. Они называются селективными (избирательными) обратимыми (блокируют фермент временно, обратимо) ингибиторами ФДЭ-5. К ним относятся силденафил, тадалафил, варденафил, уденафил. Эти лекарства нашли своё широкое применение для лечения эректильной дисфункции (слабой эрекции). Они не обладают способностью непосредственно активировать и усиливать эрекцию. Они не обладают расслаблящим действием на гладкомышечные клетки эректильных тканей. В результате инактивации ФДЭ-5 увеличивается концентрация (накопление) цГМФ в гладкомышечной клетке эректильных тканей. Благодаря этому происходит усиление эрекции, и её пролонгирование (эрекция длится дольше). Таким образом, при приёме блокаторов ФДЭ-5 эрекция усиливается только при наличии сексуального возбуждения – при активированном (возбуждение центра эрекции (ацетилхолин) – эндотелий эректильных тканей (оксид азота) – гладкомышечная клетка эректильных тканей (цГМФ)).

Лекарственные препараты на основе силденафила, тадалафила, варденафила, уденафила выпускаются фармакологической промышленностью под различными коммерческими (торговыми) названиями.

Лекарственные препараты на основе силденафила: Алти-мет, Векта, Виагра, Виафил, Виграмакс, Вигранде, Дженагра, Камагра, Камафил, Конегра, Лавекс, Ловигра, Новагра, Новигра, Пенигра, Пенимекс, Потенциале, Ревацио, Силагра, Силденафил, Супервига, Экстра, Эрасмо, Эргос, Эректил, Эректра, Эро-лайф, Эротон.

Лекарственные препараты на основе тадалафила: Сиалис, Тадалафил, Эректадил.

Лекарственный препарат на основе варденафила: Левитра.

Лекарственный препарат на основе уденафила: Зидена.

ФДЭ-5 присутствует не только в гладкомышечных клетках эректильных тканей, но и в гладкомышечных клетках сосудов, внутренних органов, в тромбоцитах. Силденафил, тадалафил, варденафил, уденафил обладают наибольшей способностью ингибировать (блокировать) ФДЭ-5, но они одновременно в меньшей степени обладают способностью блокировать ФДЭ других типов. С этим связано наличие побочных эффектов (не связанных с усилением эрекции), которые наблюдаются при приёме этих лекарств. С этим связано наличие противопоказаний к их приёму.

Противопоказания к приёму мнгибитора ФДЭ-5

1. Ишемическая болезнь сердца (стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда), сердечная недостаточность, нарушение сердечного ритма, инсульт, которые имели место в прошлом, гипертоническая болезнь с показателем артериального давления 170/110 мм.рт.ст. и выше, аортальный стеноз. При наличии указанной патологии при употреблении ингибитора ФДЭ-5, после полового акта возможны: приступ стенокардии, инфаркт миокарда, внезапная коронарная смерть, желудочковые аритмии, инсульт.
2. Ангиоретинопатия (нарушения функции сетчатки в результате недостаточного её кровоснабжения) различного происхождения: гипертоническая болезнь, гломерулонефрит, атеросклероз, сахарный диабет и другие. При наличии указанной патологии при употреблении ингибитора ФДЭ-5, после полового акта возможны частичная или полная потеря зрения в результате острой ишемии (инфаркта) диска зрительного нерва на фоне острой недостаточности кровотока в коротких задних цилиарных артериях (неартериитная передняя ишемическая оптическая нейропатия – НАПИОН).
3. Аллергия к ингибитору ФДЭ-5 и веществам, которые входят в состав таблетки.
4. Низкое артериальное давление – 90/60 мм.рт.ст. и ниже. При приёме ингибитора ФДЭ-5 при пониженном артериальном давлении возможно развитие сердечно-сосудистой недостаточности.
5. Лечение (приём) лекарств, содержащих органические нитраты: Нитроглицерин, Минитран, Нитро-дур, Нитро-мик, Нитролингвал-аэрозоль, Нитростат, Нитрогранулонг, Нитроминт, Нитронг форте, Перлинганит, Глицерил тринитрат и другие. Ингибитор ФДЭ-5 усиливает гипотензивное действие (способность понижать артериальное давление) нитратов. При приёме ингибитора ФДЭ-5 совместно с нитратом возможно развитие сердечно-сосудистой недостаточности. По этой же причине опасно сочетание приёма ингибитора ФДЭ-5 с блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК), альфа- и бэта-адреноблокаторами.
6. Анатомическая деформации полового члена (болезнь Пейрони, врождённая ангуляция (искривление) полового члена, кавернозные фиброзы), серповидноклеточная анемия, миелома, лейкемия – заболевания, при которых приём ингибитора ФДЭ-5 увеличивает угрозу развития приапизма. Приапизм – патология, при которой кровь, поступающая в половой член, не имеет оттока, оказывается заблокированной в нём, циркуляция крови прекращается, развивается гипоксия (кислородное голодание), возможно развитие некроза (омертвения полового члена). При приапизме эрекция длительная (несколько часов), болезненная. Головка полового члена при приапизме остаётся мягкой.
7. Пигментный ретинит – врождённое (генетическое) заболевание сетчатки глаз.
8. Тугоухость (глухота) различной степени выраженности.
9. Женский пол. Применение ингибиторов ФДЭ-5 у женщин рассматривается, но однозначных выводов пока нет. Исследования приостановлены.
10. Язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки в период обострения.
11. Возраст до 18 лет.
12. Во время вождения автомобиля, при работе с движущимися механизмами, при выполнении других работ, требующих повышенного внимания и осторожности.

Побочные эффекты, которые возможны при приёме ингибитора ФДЭ-5

• головная боль,
• ощущение прилива крови к голове,
• покраснение кожи лица,
• покраснение глаз,
• ощущение заложенности носа,
• расстройство функции желудочно-кишечного тракта (диарея (понос), тошнота, сухость во рту, диспепсия (ощущение боли или дискомфорта (тяжесть, переполнение), локализованное в области желудка)),
• нарушение зрения: ощущение лёгкого тумана перед глазами, повышенная чувствительность к свету, нарушение восприятия цветов (синий, зелёный),
• головокружение,
• ощущение сердцебиения,
• аллергический дерматит (высыпания на коже, сопровождающиеся зудом или без него),
• боль в суставах и мышцах,
• боль в пояснице,
• слабость,
• ухудшение памяти,
• рассеянное внимание,
• бессонница,
• ухудшение остроты слуха,
• слишком продолжительная эрекция (Если эрекция продолжается более 4 часов необходимо срочно обратиться за медицинской помощью к урологу (хирургу), так в данном случае есть угроза потерять способность к эрекции навсегда),
• расстройство функции предстательной железы.

Все побочные эффекты обратимы – исчезают после прекращения действия ингибитора ФДЭ-5. Они могут присутствовать не все и не у всех, и в разной степени выраженности. Всё зависит от индивидуальной переносимости ингибитора ФДЭ-5. Для определения индивидуальной переносимости, приём ингибитора ФДЭ-5 необходимо начинать с минимальных доз. При хорошей переносимости и недостаточном эффекте, дозу можно увеличить, но не больше максимальной суточной дозы.

Ингибиторы ФДЭ-5 принимаются «по необходимости» перед предстоящим половым контактом. Есть сведения, что ежедневный приём ингибитора ФДЭ-5 на протяжении 12 недель улучшает способность к естественной собственной полноценной эрекции.

Информация об отдалённых последствиях регулярного, продолжительного приёма ингибиторов ФДЭ-5 отсутствует, за исключением. Есть сообщения, что регулярный и продолжительный приём ингибитора ФДЭ-5 может привести к тугоухости (глухоте).

Метаболизируются ингибиторы ФДЭ-5 (подвергается биотрансформации), в основном, под влиянием микросомального изофермента печени СYР3А4. Конечные продукты метаболизма выводятся из организма в основном с калом и в меньшем количестве с мочой. При печёночной, почечной недостаточности, при сахарном диабете, в пожилом возрасте метаболизм ингибитора ФДЭ-5 протекает дольше, увеличивается период его полувыведения, увеличивается концентрация в крови. В этих случаях, во избежание передозировки, максимальная разовая и суточная доза должны быть минимальны.

Некоторые лекарства являются ингибиторами изофермента СYР3А4. В их присутствии способность СYР3А4 к метаболизму (биотрансформации) ингибитора ФДЭ-5 уменьшается. Как результат – увеличиваются концентрация ингибитора ФДЭ-5 в крови и период его полувыведения. К этим лекарствам относятся: циметидин, кетаконазол, интраконазол, эритромицин, секвинавир, ритонавир, флуконазол, тетурам. При одновременном приёме ингибитора ФДЭ-5 с этими лекарствами максимальная разовая и суточная доза должны быть минимальны.

Грейпфрут содержит вещества, которые являются слабыми ингибитором CYP 3A4. Поэтому при приёме ингибитора ФДЭ-5 необходимо воздержатся от употребления грейпфрута и его сока или максимальная разовая и суточная доза должны быть минимальны.

Некоторые лекарства являются индукторами изофермента СYР3А4. В их присутствии способность СYР3А4 к метаболизму (биотрансформации) ингибитора ФДЭ-5 увеличивается. Как результат – уменьшаются концентрация ингибитора ФДЭ-5 в крови, период его полувыведения, уменьшается его эффективность. К этим лекарствам относятся: рифампицин, барбитураты (фенобарбитал), дексаметазон, карбамазепин, фенитоин.

Индукторами изофермента СYР3А4 являются алкоголь и никотин. Поэтому при курении, употреблении алкоголя эффективность ингибитора ФДЭ-5 снижена.

При одновременном приёме ингибитора ФДЭ-5 и α-адреноблокаторов возможно резкое снижение артериального давления. Поэтому при приёме ингибитора ФДЭ-5 необходимо воздержатся от применения α-адреноблокаторов или максимальная разовая и суточная доза должны быть минимальны.

Нет оснований утверждать, что эффективность действия одного ингибитора ФДЭ-5 превосходит таковую других ингибиторов ФДЭ-5.

Есть сведения:

• о предпочтительном отношении пациентов к ингибиторам ФДЭ-5 с более продолжительным действием.
• об индивидуальной эффективности одного ингибитора ФДЭ-5 по отношению к другим.
• об увеличении эффективности ингибиторов ФДЭ-5 в сочетании с андрогенами (мужскими половыми гормонами).

Эректильная дисфункция (ЭД) – распространенная проблема мужского населения. В мире каждый шестой мужчина страдает от ЭД разной степени тяжести. Среди лиц старше 40 лет частота ЭД еще выше . Хотя ЭД не является тяжелым нарушением здоровья, она способна существенно ухудшать психический статус мужчины, существенно снижая качество жизни, препятствовать репродуктивному здоровью. Помимо этого, на фоне ЭД часто развиваются тревожно-депрессивные состояния, повышается нервозность и раздражительность. До середины 90-х годов XX века лечение ЭД представляло собой трудно решаемую задачу. Но после открытия ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) появился мощный и достаточно безопасный инструмент в борьбе с этой болезнью . Тем не менее, для значительной части населения этот факт остается неизвестным, поскольку пациенты редко жалуются врачу на ЭД. Это может быть связано как с тем, что мужчины стесняются своей проблемы и не готовы обсуждать ее с посторонними людьми, так и с убеждением, что ЭД – неизбежная возрастная проблема. Данная ситуация усугубляется тем, что среди мужчин существует мнение, что ингибиторы ФДЭ-5 приводят к серьезным побочным эффектам, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы, и вызывают привыкание. В итоге сформировалась ситуация: только 22% опрошенных мужчин с ЭД обращаются за помощью к врачу. Но и среди пациентов, обратившихся к врачу, только 36,9% получают лечение по поводу ЭД . Таким образом, подавляющее большинство мужчин, страдающих ЭД (более 90%) лишаются оправданного лечения.

Причина невысокого назначения лечения видится в том, что врачи, в том числе врачи общей практики, недостаточно осведомлены о возможностях коррекции эректильной функции с использованием ингибиторов ФДЭ-5, а также низкой информированностью о профиле безопасности препаратов этой группы. Поэтому представляется целесообразным четко обозначить все существующие побочные эффекты приема ингибиторов ФДЭ-5 и описать противопоказания. Кроме того, важен диалог врача и пациента при обсуждении коррекции ЭД, что позволит врачу и его пациенту не только осознать реальные пользу и риски лечения, но и отбросить необоснованные предрассудки пациента относительно их безопасности.

ПРИНЦИП ДЕЙСТВИЯ ИНГИБИТОРОВ ФДЭ-5 ПРИ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

В механизм эрекции вовлечен сигнальный метаболит – циклический гуанозин монофосфат (цГМФ). В организме он разрушается с помощью фермента ФДЭ. В пещеристом теле полового члена действует его отдельная изоформа – ФДЭ-5, которая отсутствует в других органах. Препараты-ингибиторы ФДЭ-5 замедляют деградацию цГМФ, что значительно усиливает эрекцию. Эффект достигается только при наличии сексуальной стимуляции. В противном случае выделение цГМФ в пещеристом теле не происходит и прием ингибиторов ФДЭ-5 не сопровождается эрекцией.

Эффективность ингибиторов ФДЭ-5 зависит от природы ЭД. Психогенная ЭД наиболее восприимчива к терапии, органическая ЭД – в несколько меньшей степени. Около 10% случаев ЭД не поддаются лечению. Среди соматических причин органической ЭД наиболее благоприятны для лечения сосудистые заболевания.

Среди ингибиторов ФДЭ-5 в России наиболее используемы следующие: Силденафил (Виагра, Динамико), Варденафил (Левитра), Тадалафил (Сиалис), Уденафил (Зидена).

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНГИБИТОРОВ ФДЭ-5 ПРИ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

Качественно эффективность ингибиторов ФДЭ-5 описывают следующие данные, собранные в различных, но близких по дизайну экспериментах. Все они были рандомизироваными, плацебо-контролируемыми исследованиями, включавшими более 200 пациентов и длившимися 4 недели. В течение этого срока пациенты должны были хотя бы 6 раз испытать препарат. Среди пациентов, принимавших силденафил, 74% сообщили об улучшении эректильной функции (при 16% – в плацебо-группе). Среди пациентов, принимавших варденафил, об улучшении сообщили 81% (при 39% – в плацебо-группе). Среди пациентов, принимавших тадалафил, 84% сообщили об улучшении (при 33% – в плацебо-группе). Однако подобные данные носят очень субъективный характер. Более объективная характеристика – это частота успешных половых актов. Для силденафила (25-100 мг) она составила 65% (при 20% – в плацебогруппе), для варденафила (20 мг) – 65% (при 32% в плацебо-группе), для тадалафила (20 мг) – 68% (при 31% – в плацебо-группе) .

Количественно эффективность ингибиторов ФДЭ-5 удобно измерять по шкале IIEF (Международный индекс эректильной функции). Ингибиторы ФДЭ-5 оказывают сходную высокую эффективность. Так прием одного из веществ: силденафила (100 мг), тадалафила (20 мг) или варденафила (20 мг) увеличивает эректиль-ную функцию в среднем на 74% (с 17 до 29 баллов IIEF). Различия в количественной эффективности между препаратами при указанных дозировках не существенны . Следует упомянуть также новый ингибитор ФДЭ-5 – уденафил. Сведений о нем еще очень немного, поэтому дать подробную оценку его эффективности не представляется возможным. Согласно пилотным данным – она сопоставима с эффективностью описанных выше препаратов .

Приведенные данные не могут быть использованы для сравнения препаратов, поскольку условия экспериментов, выбор пациентов и степень тяжести ЭД в них различалась. Поэтому можно сделать вывод, что все три ингибитора ФДЭ-5 (силденафил, варденафил, таданафил) высоко эффективны. Прием препарата на фоне ЭД позволяет достичь успешного полового акта в двух третях случаев, и достичь субъективного улучшения эрекции в трех четвертях случаев. Эти цифры существенны, если принять во внимание, что нефармакологическими средствами (изменение образа жизни, психологическая помощь и др.) удается добиться улучшения в 20-30% случаев, что приблизительно соответствует плацебо-эффекту в вышеприведенных исследованиях.

Важно отметить, что эффективность препарата ингибиторов ФДЭ-5 нельзя оценивать по одному приему. Следует сделать несколько попыток и довести дозировку до максимально рекомендованной. Поэтому исследования по эффективности этих препаратов длятся несколько недель и предусматривают несколько попыток половых актов. Это не означает, что допустимо в особых случаях принимать сверхдозы препаратов. Превышение максимальной дозировки (для силденафила – свыше 200 мг) не ведет к увеличению эффективности, зато приводит к дозозависимому усилению побочных эффектов . Этот факт следует обязательно доносить до пациентов.

БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ ФДЭ-5 ПРИ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

Ингибиторы ФДЭ-5 не обладают абсолютной селективностью в отношении ФДЭ-5 и частично подавляют активность других изоформ этого фермента: ФДЭ-1, ФДЭ-6, ФДЭ-11. Это приводит к накоплению цГМФ не только в половом члене, но и в других органах. Именно с этим связано проявление различных побочных эффектов ингибиторов ФДЭ-5 . Циклический ГМФ участвует в самых разнообразных сигнальных путях, выполняя роль активатора протеинкиназ. Поэтому и побочные эффекты, связанные с избытком цГМФ в разных органах очень вариабельны.

В целом, все препараты ингибиторов ФДЭ-5 имеют хороший профиль безопасности. По спектрам побочных эффектов препараты ингибиторов ФДЭ-5 сходны, но и имеют некоторые отличия. Частота наиболее характерных и статистически значимых побочных эффектов приведена в табл. 1.

Таблица 1. Частота побочных эффектов (%) при применении ингибиторов ФДЭ-5 .

Подчеркнем, что в таблице указана доля пациентов, жаловавшихся на конкретный побочный эффект хотя бы один раз. При этом в половине случаев пациенты его ощущали не каждый раз, а лишь в единственном случае . Абсолютная частота тех или иных побочных эффектов сильно варьирует от эксперимента к эксперименту. В плацебо-группе, как правило, отмечаются все те же побочные эффекты, что и в опытной группе, кроме нарушения цветового восприятия. Частота побочных эффектов в плацебо-группе обычно в 2-3 раза меньше, чем в опытной группе, но все равно составляет значительную величину. Чаще всего при приеме ингибиторов ФДЭ-5 наблюдается головная боль, приливы крови к лицу и расстройства пищеварения . Все эти побочные эффекты довольно легко переносятся и не требуют лечения. Абсолютное большинство пациентов не считает их существенными и не отказывается от дальнейшего приема препарата.

На российском рынке с недавних пор присутствует генерик силденафила под торговым названием Динамико (ООО «Тева», Израиль). Препарат зарекомендовал себя как эффективный для коррекции эректильной функции и имеющий минимальное количество побочных эффектов, в целом сопоставимое с группой препаратов ингибиторов ФДЭ-5 .

Качественные отличия в спектре побочных эффектов силденафила и варденафила практически отсутствуют. А тадалафил несколько от них отличается. Так у силденафила и варденафила имеется специфический побочный эффект: нарушение зрения и цветового восприятия. Это связанно с частичным ингибированием ФДЭ-6, находящегося в сетчатке. Для тадалафила это нехарактерно. Зато для тадалафила отмечен существенный побочный эффект: боли в мышцах и спине, связанные, вероятно, с ингибированием ФДЭ-11. Эти боли могут требовать купирования с помощью НПВП и являются причиной отмены препарата . Помимо качественных отличий существуют и различия в длительности побочных эффектов. Самая большая длительность – у тадалафила. Она практически в 2-4 раза превосходит этот показатель для силденафила и варденафила. Порядка 30% побочных эффектов тадалафила длятся 12 и более часов. Что ожидаемо, поскольку препарат позиционируется как средство долговременного действия . Видится необходимым донесение этой информации до пациента с целью предоставления возможности выбора пациентом между удобством приема и тяжестью (длительностью) побочных эффектов.

Среди препаратов группы ингибиторов ФДЭ-5 дольше всего используется и наиболее полно изучен силденафил. На примере силденафила можно утверждать, что ингибиторы ФДЭ-5 не приводят к развитию (обострению) сердечно-сосудистых заболеваний. Исключительно большая статистическая база позволяет утверждать, что частота наблюдаемых сердечно-сосудистых явлений (инфаркт миокарда, транзиторные ишемические атаки, приступы стенокардии, внезапная смерть) полностью совпадает с возрастными нормами (или с частотой в плацебо-группе для клинических исследований) . Сам факт подобных событий у пациентов довольно ожидаем, поскольку целевая группа – это мужчины старше 45 лет, для которых сердечно-сосудистые заболевания не редкость. Таким образом, при назначении ингибиторов ФДЭ-5 (как минимум – силденафила) можно быть уверенным в их полной безопасности для сердечно-сосудистой системы.

Среди мужчин, имеющих эректильную дисфункцию, распространено заблуждение, что ингибиторы ФДЭ-5 вызывают зависимость. Под этим подразумевается невозможность достижения эрекции после отмены препарата – в той мере, в которой она достигалась до назначения препарата. Однако данные препараты – это конкурентные ингибиторы фермента, не влияющие на его экспрессию. В свою очередь, избыток цГМФ напрямую активирует и ФДЭ и протеинкиназы, что опять же исключает избыточную экспрессию ФДЭ и протеинкиназ. Поэтому привыкание к ингибиторам ФДЭ-5 маловероятно. Однако достоверный ответ могут дать только многолетние клинические исследования. Наиболее длительные исследования были проведены опять же для силденафила. Можно утверждать, что силденафил в течение длительного (4 и более лет) и регулярного приема не вызывает привыкания . Косвенным подтверждением служит тот факт, что большинство пациентовв течение нескольких лет не повышало эффективную дозировку: в случае развития привыкания дозировка должна была бы постоянно увеличиваться. Однако нельзя не отметить, что часть пациентов (около 5%) через несколько лет отказывались от приема силденафила по причине потери эффективности. Но в случае физиологически детерминированной зависимости число пациентов никак не могло бы быть ограничено пятью процентами. Однако оценить эректильную функцию до назначения препарата и после отмены препарата довольно затруднительно (в обоих случаях будет иметь место дисфункция). Поэтому стоит привести данные исследований, проведенных на здоровых добровольцах (с нормальной эрекцией). Длительность этих исследований была гораздо меньше и изучение проблемы привыкания не являлась целью этих исследований. Однако, следует отметить, что в этом случае привыкание также не было зафиксировано .

Несколько иначе обстоит дело с психологической зависимостью. Под психологической зависимостью понимается невозможность достижения эрекции после отмены препарата по психосоматическим причинам. Она наблюдается в том или ином виде в 0,8% наблюдений после отмены препарата . В ситуации, когда ЭД носит умеренный или тяжелый характер, риском психологической зависимости можно пренебречь.

Таким образом, риска физиологического привыкания для силденафила не существует, а риск психологического привыкания несущественен. Мы полагаем, что это распространяется и на остальные препараты ингибиторы ФДЭ-5, которые не имеют столь длительной истории наблюдений, как силденафил. Хотя некоторые авторы считают, что для других препаратов (особенно с длительным периодом действия) требуются дополнительные эксперименты .

Отдельно стоит остановиться на противопоказаниях для ингибиторов ФДЭ-5. Некоторые специалисты полагают, что этот список так широк, что всегда есть риск некорректного назначения. Противопоказаниями для приема ингибиторов ФДЭ-5 являются гиперчувствительность и терапия нитратами. Менее категоричные ограниче-ния связаны, в основном, с вазодилатационным эффектом ингибиторов ФДЭ-5. Поэтому, стоит избегать назначения препаратов пациентам, недавно (в последние 6-8 недель) перенесшим инсульт, инфаркт миокарда, страдающим нестабильной стенокардией, грубыми отклонениями артериального давления, тяжелой формой сердечной недостаточности. Как и большинство ксенобиотиков, их не следует назначать при серьезной печеночной и почечной недостаточности. Кроме того, важно оценить состояние полового члена. Не следует назначать препарат при анатомических деформациях полового члена (искривление полового члена, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони), а также заболеваниях, способствующих развитию приапизма. Препарат не следует принимать при пигментном ретините .

Итак, если по эффективности различные ингибиторы ФДЭ-5 практически не различаются, то выбор препарата будет определяться риском побочных эффектов. Нам кажется, что наиболее изученное и наиболее безопасное средство – это силденафил. Не стоит забывать об удобстве длительного эффекта тадалафила, но оно может оборачиваться более продолжительными побочными эффектами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Пациенты и некоторые врачи с осторожностью относятся к использованию ингибиторов ФДЭ-5. Основные опасения связаны не столько с эффективностью препарата, сколько с его безопасностью. Обсуждаются подозрения о возможных сердечно-сосудистых побочных эффектах, а также синдроме отмены (развития привыкания к препарату).

Ингибиторы ФДЭ-5 являются эффективным средством в борьбе с ЭД. Прием препаратов повышает эректильную функцию в среднем на 75% по шкале IIEF, что обычно достаточно для успешного полового акта в двух третях случаев. Эффект силденафила длится порядка 4 часов, варденафила – до 8 часов, в то время как эффект тадалафила продолжается существенно дольше – порядка 36 часов. Ингибиторы ФДЭ-5 – хорошо переносимые, безопасные средства. Необоснованными являются опасения о тяжелых побочных эффектах, таких как сердечно-сосудистые события, в том числе инфаркт миокарда. Длительные клинические и постмаркетинговые исследования по силденафилу позволяют исключить возможность таких рисков. Частота сердечно-сосудистых событий не изменяется при использовании препаратов. На примере силденафила показано, что и опасения в развитии привыкания или толерантности к препарату также не обоснованы. В плане безопасности нам представляются предпочтительными препараты с коротким сроком действия. Препараты с продолжительным действием могут быть удобны в некоторых случаях, но это оборачивается более длительными побочными эффектами. Среди препаратов с коротким сроком действия наиболее изучен и безопасен силденафил.

ЛИТЕРАТУРА

1. Gresser U, Gleiter CH. Erectile dysfunction: comparison of efficacy and side effects of the PDE-5 inhibitors sildenafil, vardenafil and tadalafil review of the literature. //Eur J Med Res. 2002. Vol. 7, N 10. P. 435-446.
2. Berner MM, Kriston L, Harms A. Efficacy of PDE-5-inhibitors for erectile dysfunction. A comparative meta-analysis of fixed-dose regimen randomized controlled trials administering the International Index of Erectile Function in broad-spectrum populations. // Int J Imp Res. 2006. Vol. 18, N
3. P. 229–235. 3. Costa P. et al., 2003 цит. по: А. Л. Верткин, Д. Ю. Пушкарь, А. В. Тополянский, А. С. Сегал. Эректильная дисфункция. // Лечащий врач. 2003. N 7. С. 54-60
4. Wright PJ. Comparison of phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors. // Int J Clin Prac. 2006. Vol. 60, Issue 8. P. 967–975
5. Kang SG, Kim JJ. Udenafil: efficacy and tolerability in the management of erectile dysfunction. // er Adv Urol. 2013/ Vol. 5, N 2. P. 101-110.
6. Tolrà JR, Campaña JM, Ciutat LF, Miranda EF. Prospective, randomized, open-label, fixed-dose, crossover study to establish preference of patients with erectile dysfunction aer taking the three PDE-5 inhibitors. // J Sex Med. 2006. Vol. 3, N 5. P. 901–909.
7. Регистр лекарственных средств России. РЛС 2012.
8. Taylor J, Baldo OB, Storey A, Cartledge J, Eardley I. Differences in side-effect duration and related bother levels between phosphodiesterase type 5 inhibitors. // BJU Int. 2009. Vol.103, N 10. P. 1392-1395.
9. Giuliano F, Jackson G, Montorsi F, Martin-Morales A, Raillard P. Safety of sildenafil citrate: review of 67 double-blind placebo-controlled trials and the postmarketing safety database. // Int J Clin Pract. 2010. Vol. 64, N 2. P. 240–255.
10. New York, NY: Pfizer Inc; IMS commissioned report and 2.7.4. Summary of Clinical Safety. Data on File.
11. Giuliano F, Porst H, Hedelin H, Martin-Morales A, Sobel R, Reynolds R, Glasser D. Cardiovascular safety of Viagra®: results of the international men"s health study. // XXth Congress of EAU 16-19 March, 2005. Eur Urol. 2005. Vol. 4, N 3. P. 137. Abstr. 540
12. McMurray JG, Feldman RA, Auerbach SM, Deriesthal H, Wilson N. Long-term safety and effectiveness of sildenafil citrate in men with erectile dysfunction. // er Clin Risk Manag. 2007. Vol. 3, N 6. P. 975–981
13. Камалов А.А., Ефремов Е.А., Дорофеев С.Д., Охоботов Д.А. Селективные ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа в терапии эректильной дисфункции: внедрение новых препаратов. // Cons Medicum. 2003.Т. 5, N 7. C. 422-426.
14. Bechara A, Casabé A, De Bonis W, Helien A, Bertolino MV. Recreational use of phosphodiesterase type 5 inhibitors by healthy young men. // J Sex Med. 2010. Vol.7, N 11. P. 3736-3742.
15. Korkes F, Costa-Matos A, Gasperini R, Reginato PV, Perez MD. Recreational use of PDE5 inhibitors by young healthy men: recognizing this issue among medical students. // J Sex Med. 2008. Vol. 5, N 10. P. 2414-2418.
16. Камалов А.А., Охоботов Д.А., Осмоловский Б.Е., Тахирзаде А.М., Геворкян А.Р. Комбинированная терапия больных с симптомами нижних мочевых путей и эректильной дисфункцией// Естественные и технические науки. 2013. N 1. C. 105-113
17. Clinical practice guidelines. Management of BPH (revised, 2010).// URL:www.eau.org/content/clinical-practice-guidelines/clinicalguidelines. cfm?sub=bph.

Д.Ю. Пушкарь, П.Б. Носовицкий

В статье приводятся данные последних клинических исследований трех ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа – силденафила (Виагры), варденафила (Левитры) и тадалафила (Сиалиса). Подчеркивается, что, несмотря на то, что все препараты являются высокоэффективными и безопасными средствами для лечения эректильной дисфункции, они обладают определенными различиями в эффективности и переносимости, выраженность которых может варьировать у разных пациентов. Эти различия могут определять выбор конкретного препарата пациентом. Отмечается, что недостаточная эффективность одного из препаратов не должна быть причиной отказа от применения других ингибиторов ФДЭ-5 – например, варденафил может помочь пациентам, у которых неэффективным оказался силденафил.

Литература

1. Boyle CD, Xu R, Asberom T, et al. Optimization of purine based PDE1/PDE5 inhibitors to a potent and selective PDE5 inhibitor for the treatment of male ED. Bioorg Med Chem Lett 2005;15(9):2365–69.
2. Campbell HE. Clinical monograph for drug formulary review: erectile dysfunction agents. J Manag Care Pharm 2005;11(2):151–71.
3. Doggrell SA. Comparison of clinical trials with sildenafil, vardenafil and tadalafil in erectile dysfunction Expert Opin Pharmacother 2005; 6(1):75–84.
4. Donatucci C, Taylor T, Thinbonner M, et al. Vardenafil improves patient satisfaction with erection hardness, orgasmic function, and overall sexual experience, while improving quality of life in men with erectile dysfunction. Journal of Sexual Medicine 2004;1(2):185–92.
5. Eardley I, Cartledge J. Tadalafil (Cialis) for men with erectile dysfunction. Int J Clin Pract 2002;56(4):300–04.
6. Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, et al. Oral Sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. N Engl J Med 1998;338:1397–404.
7. Hatzichristou D, Cuzin B, Martin-Morales A. Vardenafil improves satisfaction rates, depressive symtomatology, and self-confidence in a broad population of men with erectile dysfunction. Journal of Sexual Medicine 2005;2(1):109–16.
8. Kostis JB, Jackson G, Rosen R, et al. Sexual Dysfunction and Cardiac Risk (the Second Princeton Consensus Conference). Am J Cardiol 2005; 96(2):313–21.
9. Montorsi F, Padma-Nathan H, Buvat J, et al. Earliest Time to Onset of Action Leading to Successful Intercourse with Vardenafil Determined in an At-Home Setting: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial J Sex Med 2004;1: 168–78.
10. Padma-Nathan H, McMurray JG, Pullman WE, et al. On-demand IC351 enhances erectile function in patients with erectile dysfunction. Int. J Impot Res 2001;13:2–9.
11. Padma-Nathan H, Rosen R, Shabsigh R, et al. Tadalafil (IC351) provides prompt response and extended period of responsiveness for the treatment of men with erectile dysfunction (ED). lnt J Impot Res 2001;13(suppl. 4):S33 .
12. Porst H, Rosen R, Padma-Nathan H, et al. The efficacy and tolerability of vardenafil, a new, oral, selective phosphodiesterase type 5 inhibitor, in patients with erectile dysfunction: the first at-home clinical trial. Int J Impot Res 2001;13(4): 192–99.
13. Reffelmann T, Kloner RA. Pharmacotherapy of erectile dysfunction: focus on cardiovascular safety. Expert Opin Drug Saf 2005;4(3):531–40.
14. Seftel AD. From aspiration to achievement: assessment and noninvasive treatment of erectile dysfunction in aging men. J Am Geriatr Soc 2005;53(1):119–30.
15. Setter SM, Iltz JL, Fincham JE, et al. Phosphodiesterase 5 inhibitors for erectile dysfunction. Ann Pharmacother 2005;39(7):1286–95.
16. Smith KM, Romanelli F. Recreational use and misuse of phosphodiesterase 5 inhibitors. J Am Pharm Assoc (Wash DC) 2005;45(1):63–72.
17. Sommer F, Klotr T, Mathers Ml, et al. A comparative randomised muiticentre study of the maximum dose of sildenafil, tadalafil and vardenafil. Eur Urol 2004;3(suppl.):105 .
18. Stief CG, Valiquecce L, Montorsi F, et al. Vardenafil (levitra®) improves maintenance success rates from within 15 minutes to up to 12 hours from time of dosing to start of sexual activity. The aging mail. The official journal of the International Society for the Study of the aging mail. Abstracts of the 4th World Congress of the aging mail. Prague, Czech Republic, 2004.
19. Thadani U, Smith W, Nash S, et al. The effect of vardenafil, a potent and highly selective phosphodiesterase-5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction, on the cardiovascular response to exercise in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2002;40(11): 2006–12.
20. Valiquette L, Montorsi F, Hellstrom W, et al. Penetration and maintenance of erection with vardenafil: A time from dosing analysis. The aging mail. The official journal of the International Society for the Study of the aging mail. Abstracts of the 4th World Congress of the aging mail. Prague, Czech Republic, 2004.
21. Weeks JL, Blount MA, Beasley A, et al. Radiolabeled Ligand Binding to the Catalytic or Allosteric Sites of PDE5 and PDE11. Methods Mol Biol 2005;307:239–62.
22. Weeks JL, Zoraghi R, Beasley A, et al. High biochemical selectivity of tadalafil, sildenafil and vardenafil for human phosphodiesterase 5A1 (PDE5) over PDE11A4 suggests the absence of PDE11A4 cross-reaction in patients. Int J Impot Res 2005;17(1):5–9.
23. Young JM. Vardenafii. Expert Opin. Investig. Drugs 2002;11:1487–96.
24. Carson C, Hatzichristou D, Lording D, et al. For the Vardenafil Study Group. Erectile response with vardenafil in sildenafil non-responders: a multicenter, double-blind, 12-week, flexibledose, placebo-controlled erectile dysfunction clinical trial. Br J Urol 2004.
25. Saenz de Tejada, Frutos JA, et al Comparative selectivity: profiles of tadalafil, sildenafil and vardenafil using an in vitro phosphodiesterase activity assay. Int J Impot Res 2002;14(suppl. 4): S20–S32.
26. Porst H, Padma-Nathan H, Giuliano F, et al. Efficacy of Tadalafil for the treatment of ED at 24 and 36 hours after dosing: a randomised controlled study.Urology 2003;62:121–26.

За последние 20 лет достигнут значительный прогресс в понимании физиологии эрекции, полового члена , что привело к величайшим достижениям в фармакологическом лечении ЭД путем применения препаратов - ингибиторов ФДЭ-5 .

Силденафил

Первым среди них стал силденафил цитрат (Виагра), открывший новую эру в лечении ЭД - эру эффективного перорального лечения. Виагра отвечает основным требованиям, предъявляемым к терапии ЭД: эффективность до 85%, надежность, простота применения, неинвазивность, малое число побочных эффектов. Более того, Виагра привела к. новому качественному скачку в отношении больных к лечению ЭД, возросла активность в стремлении лечить данный недуг.

В то же время, небольшой период полувыведения, а также зависимость препарата от приема пищи приводит к необходимости заранее запланированного полового акта, потере романтичности и спонтанности сексуальной активности, ограничению во времени и частоте сексуальных попыток. Кроме этого, несмотря на высокую эффективность силденафила (58-85%), остается небольшая доля больных (15-42%), у которых терапия этим препаратом малорезультативна или неэффективна .

Все перечисленное диктовало необходимость продолжения поиска более совершенных лекарственных препаратов, что привело к созданию новых ингибиторов ФДЭ-5.

В 2002-2003 гг. было зарегистрировано два новых препарата, относящихся к группе ингибиторов ФДЭ-5 - тадалафил (Сиалис, Eli Lilly) и варденафил (Левитра, Bayer) . Особенности их фармакодинамики и избирательного воздействия на различные типы ФДЭ были призваны нивелировать те негативные моменты, которые ограничивали применение силденафила.

Тадалафил

Так тадалафил обладает рядом уникальных свойств. Одним из основных преимуществ тадалафила является длительный период полувыведения (17,5 ч) и, соответственно его пролонгированное действие (36 ч и более). В свою очередь на больного не оказывается временное давление, что приводит к выбору удобного режима половой активности, а самое важное пациент освобождается от психологической зависимости от приема препарата. Кроме того, действие тадалафила не зависит ни от приема пищи, ни от алкоголя .

В настоящее время описано 11 типов изоферментов ФДЭ, которые, в свою очередь, подразделяются на 21 подтип. Изоферменты ФДЭ играют важную роль в сокращении гладкой и поперечнополосатой мускулатуры, регулировании тонуса сосудов, функции эндокринных и других органов.

Варденафил

Новый представитель ингибиторов ФДЭ-5 - препарат варденафил высокоэффективный и наиболее сильный ингибитор ФДЭ-5 для лечения ЭД. При сравнении фармакодинамических параметров оказалось, что наибольшей активностью in vitro и избирательностью влияния на ФДЭ-5 обладает варденафил. Варденафил также меньше чем силденафил и тадалафил влияет на ФДЭ-6, изофермент, содержащийся в сетчатке глаза, при блокировании которого возникают" нарушения цветоощущения, и на ФДЭ-11, содержащуюся в яичках .

Очевидно, что высокая активность варденафила в отношении именно изофермента ФДЭ-5 определяет основной фармакологический эффект данного препарата - расслабление гладкой мускулатуры сосудов пещеристого тела, в то время как его слабая активность в отношении других изоферментов - ФДЭ-1 - ФДЭ-4 и ФДЭ-6 -ФДЭ-11 типов - будет определять низкий спектр выраженности побочных действий, а также лучшую его переносимость.

Особенности различных ингибиторов ФДЭ-5

Фармакокинетические особенности различных ингибиторов ФДЭ-5 имеют важное клиническое значение. Распределение этих препаратов в организме может быть оценено на основании нескольких параметров, показанных в табл. 1.

Таблица 1.

Фармакокинетические параметры различных ингибиторов ФДЭ-5.

Важной характеристикой любого фармакологического препарата являются его побочные эффекты. К числу наиболее частых побочных эффектов ингибиторов ФДЭ-5 относятся головная боль, покраснение лица, головокружение, диспепсические расстройства, заложенность носа и нарушения зрения (табл. 2).

Таблица 2.

Основные побочные эффекты ингибиторов ФДЭ-5

Необходимо отметить, что у силденафила данные побочные эффекты выражены сильнее , чем у остальных препаратов данной группы .

Нежелательные явления ингибиторов всех ФДЭ-5, как правило, непродолжительные и имеют тенденцию к спонтанной регрессии, их продолжительность, как правило, меньше, чем длительность терапевтического действия препаратов вследствие более низкой концентрации ФДЭ-5 в некавернозной ткани и быстрой адаптации организма к второстепенному эффекту. Однако в крайне редких случаях у некоторых пациентов продолжительность побочных эффектов может совпадать с продолжительностью терапевтического эффекта.

Как известно, механизм действия ингибиторов ФДЭ-5 связан с ограничением распада циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что способствует расслаблению гладкомышечной ткани кавернозных тел полового члена и развитию эрекции. Поскольку синтез цГМФ осуществляется в результате воздействия NO, выделяемого эндотелиальными клетками и нехолинергическими неадренергическими нервными окончаниями, применение ингибиторов ФДЭ-5 усиливает эффект NO. Таким образом, при исследовании эндотелиальной функции во время действия ингибитора ФДЭ-5 можно оценить его влияние на эффекты выделяемого эндотелием N0 в отношении гладкомышечных клеток, который играет ключевую роль в развитии и поддержании эрекции полового члена.

В многочисленных клинических исследованиях ингибиторы ФДЭ-5 продемонстрировали хорошую эффективность и безопасность, выявившиеся в их широком использовании в качестве первой линии терапии для мужчин с ЭД .

Интересны первые результаты сравнительных исследований различных ингибиторов ФДЭ-5 с оценкой предпочтений пациентов. В исследовании Sommer F. (2004) пациенты, ранее не получавшие лечение ингибиторами ФДЭ-5, после 4-недельного периода отмывки случайным образом распределялись в одну из групп: силденафил 50 или 100 мг, варденафил 10 или 20 мг, тадалафил 10 или 20 мг, плацебо. После 6 недель терапии одним препаратом пациенты переводились на другой режим лечения в соответствии с протоколом исследования (перекрестный дизайн). Для оценки эффективности была использована шкала МИЭФ . Установлено, что все препараты улучшают эректильную функцию по сравнению с плацебо, однако достоверных различий между ними найдено не было. В то же время анализ предпочтений пациентов показал, что при сравнении препаратов в максимальных дозах 18 % исследуемых предпочли силденафил в дозе 100 мг (группа 1), 40 % - тадалафил в дозе 20 мг (группа 2) и 43 % - варденафил в дозе 20 мг (группа 3). Соответственно 34 % пациентов предпочли силденафил в дозе 50 мг (группа 4), 19 % - тадалафил в дозе 10 мг (группа 5) и 47 % - варденафил в дозе 10 мг (группа 6) .

По данным независимого исследования, проведенного H.Porst и соавт., в котором приняли участие 150 пациентов с ЭД, в том числе 24 (15%) ранее не получавших лечение и 126 (85%) постоянно принимавших силденафил. Всем пациентам рекомендовали последовательный прием как минимум 6 таблеток каждого ингибитора ФДЭ-5 (силденафила, тадалафила или варденафила), В конце исследования для продолжения терапии силденафил предпочли 13% пациентов, варденафил - 30%, тадалафил - 45% (в подавляющем большинстве случаев ввиду его продолжительного действия) .

В двойном слепом исследовании P.Govier и соавт. оценивали предпочтения пациентов, ранее не получавших терапию. Силденафил и тадалафил назначали последовательно на 4 нед. В конце исследования 66% пациентов для продолжения лечения предпочли тадалафил и 34% - силденафил .

В исследовании Claes Н. и соавт. принимали участие 91 пациент с ЭД, ранее регулярно принимавшие силденафила цитрат - каждый из них, по меньшей мере, 4 раза принимал тадалафил или варденафил. Эффективность всех трех препаратов оказалась сравнимой; 19 пациентов предпочли перейти-на прием новых лекарственных средств (тадалафила или варденафила), в основном, по причине лучшей переносимости .

Предпочтения у пациентов, ранее не получавших терапию ингибиторами ФДЭ-5, исследовали Eardley I. с соавт. в двойном-слепом исследовании,. Силденафил и тадалафил назначались последовательно в течение 4 недель. В конце исследования 71% пациентов для продолжения лечения предпочли тадалафил и 29% - силденафил .

Возможность ингибиторов ФДЭ-5 влиять на эндотелий сосудов показана в ряде экспериментальных и плацебо-контролируемых исследований .

С этой точки зрения наиболее хорошо изученным препаратом является силденафил, что связано с его более длительной доступностью для клинического применения. Использование силденафила в дозах от 25 до 100 мг сопровождалось улучшением" системной эндотелиальной функции у пациентов с сердечной недостаточностью, СД, ИБС и курящих .

В свою очередь Desouza С и соавт. провели двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование, в котором участвовали 14" мужчин с СД 2 типа и ЭД . Оценивалось влияние острого и двухнедельного лечения силденафилом в малых дозах (25 мг) на эндотелиальную функцию. Было показано, что по сравнению с плацебо силденафил улучшал эндотелий-зависимую вазодилатацию на 5-7%.

Позднее Gori Т. И соавт. уточнили механизм улучшения функции эндотелия. Они провели двойное слепое, плацебо-контролируемое перекрестное исследование, в котором приняли участие 10 здоровых добровольцев (возраст от 25-45 лет), получающих силденафил 50 мг или плацебо . Силденафил (через 2 часа после приема) улучшал функцию эндотелия по сравнению с плацебо. В отдельном протоколе такой протективный эффект блокировался предварительным введением сульфонилмочевины глибенкламида (глибурид, 5 мл), который блокировал активность калиевых каналов (n=7; до теста: 10.3±1.5%; после: 1.3±1.4%, Р<0.05). Таким образом, авторы предположили,что силденафил уменьшает проявления эндотелиальной дисфункции за счет открытия калиевых каналов .

Силденафил также способен устранять вызванное курением кратковременное ухудшение эндотелиальной функции . При исследованиях у пациентов с сердечной недостаточностью силденафил, помимо коррекции эндотелиальной дисфункции плечевых и коронарных артерий, также приводил к улучшению лёгочной гемодинамики и оказывал умеренное антиаггрегантное действие .

Благоприятное влияние другого ингибитора ФДЭ-5, варденафила, на гемодинамику половых органов, было отмечено в работе отечественных авторов. Аляев Ю.Г. и соавт. с помощью доплерографии подтвердили усиление кровотока в сосудах половых органов (яички, предстательная железа, половой член) как после однократного, так и курсового приёма варденафила . Те же авторы пришли к выводу, что длительный приём варденафила приводит к снижению частоты развития ЭД после трансуретральной резекции простаты, и сопровождается улучшением гемодинамики в сосудах полового члена .

По результатам ранее проведенного в нашей клинике исследования были получены данные, подтверждающие улучшение эндотелиальной функции кавернозных и плечевых артерий после однократного приема варденафила. Наиболее выраженным действие варденафила на кавернозные и плечевые артерии оказалось у больных артериогенной ЭД, у которых исходно имело место значительное снижение системной эндотелиальной функции .

Практический интерес также представляет экспериментальное исследование на крысах Teixeira и соав., показавших, что чувствительность к эндотелию больше всего у варденафила (250 раз), силденафила (45 раз), тадалафила (21 раз) .

В то же время, Dishy и соавт. в 2001г. описаны противоречивые данные об эффективности влияние перорального приёма силденафила на эндотелиальную функцию плечевых артерий у здоровых мужчин, не было выявлено достоверных различий при сравнении показателей, полученных до и после приёма препарата .

Все теми же ученными уже в 2004г., в проведённых исследованиях, в которых изучались влияние перорального приёма силденафила на эндотелиальную функцию плечевых артерий у здоровых мужчин и у курильщиков, не было выявлено достоверных различий при сравнении показателей, полученных до и после приёма препарата .

Вместе с тем и британские ученые в ходе пилотного перекрестного исследования, в котором участвовали 16 пациентов-мужчин с ИБС и 8 здоровых мужчин в качестве контроля, усомнились в возможностях силденафила полностью изменить системную сосудистую дисфункцию. По их данным, силденафил увеличивал эндотелий-независимую вазодилатацию в ответ на интрабронхиальное введение нитропруссида натрия, но никак не влиял на эндотелий-зависимую вазодилатацию при приеме ацетилхолина или верапамила.

Данные выводы ставят под сомнение результаты предыдущих работ об успешном применении ингибиторов ФДЭ-5 в коррекции эндотелиальной дисфункции .

Таким образом, все три ингибитора ФДЭ-5 являются высокоэффективными и безопасными средствами для лечения эректильной дисфункции .

Тем не менее, они обладают определенными отличиями в эффективности и переносимости, которые могут варьировать достаточно индивидуально у различных пациентов. При отсутствии четких медицинских критериев для выбора препарата, оценить влияние того или иного фактора на предпочтения конкретного пациента представляется достаточно сложным. Представляют интерес первые результаты сравнительных исследований различных ингибиторов ФДЭ-5 с оценкой предпочтений пациентов.

Гасанов Р.В. Влияние регуляторного приема ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа на эректильную и эндотелиальную функции у больных с артериогенной эректильной дисфункцией