Фермент глюкозо 6 фосфатдегидрогеназы. Клиническая фармакология и фармакотерапия

Наследственный дефицит ферментов эритроцитов проявляется чаще всего при действии на организм некоторых токсинов и лекарств в виде острого гемолиза, реже - хронического гемолиза. Среди них наиболее распространен дефицит Г-6ФД.

Г-6ФД - это первый фермент анаэробного гликолиза или пентозного шунта. Он играет большую роль в устранении токсических перекисей в эритроцитах. Г-6ФД представляет собой полимер, состоящий из 2-6 единиц; димер из двух цепей - активная форма энзима; его концентрация в клетке зависит от концентрации НАДФ, которая увеличивается под влиянием оксидантов, приводя к росту активности Г-6ФД.

Существует более 100 вариантов Г-6ФД. У лиц разных рас в эритроцитах находят разные изоэнзимы Г-6ФД, несколько отличающиеся по своей активности и стабильности. В большинстве случаев дефицит фермента остается бессимптомным в обычных условиях и проявляется гемолитическими кризами при приеме медикаментов-оксидантов. Иногда при более выраженном дефиците Г-6ФД гемолиз происходит хронически. Он осуществляется всегда при накоплении в эритроцитах перекисей, которые способствуют окислению гемоглобина (появление телец Гейнца) и липидов эритроцитарной мембраны.

Генетическая передача дефицита Г-6ФД связана с полом. Соответствующий ген находится в Х-хромосоме в локусе, близком к локусу дальтонизма и удаленном от локуса гемофилии. Мужчины -- носители измененного гена всегда обнаруживают клинические проявления этой патологии. У женщин-гетерозигот проявления нерезко выражены или отсутствуют, и наоборот, у редких женщин-гомози-гот имеется выраженная энзимопения.

По некоторым данным насчитывается более 100 млн носителей патологического гена. Дефицит Г-6ФД особенно распространен среди лиц с темной кожей, включая 10% темнокожих американцев и 10-30% темнокожих африканцев. Эта патология распространена также в бассейне Средиземного моря, на Среднем Востоке, в Саудовской Аравии. Встречается она и на Дальнем Востоке - в Китае, Юго-Восточной Азии. При некоторых вариантах имеется отчетливый как бы защитный эффект этой патологии от малярии .

Клиника. Тяжесть заболевания связана с интенсивностью дефицита. Небольшой дефицит (в пределах 20% от нормы) может проявиться острым медикаментозным гемолизом, более выраженный - желтухой новорожденного, хроническим гемолизом.

Эпизоды острого гемолиза возникают почти всегда под влиянием медикамента-оксиданта, что впервые было описано при лечении примахином. Позже стало известно также действие других противомалярийных средств, сульфаниламидов, нитрофурановых производных (фурадонин), некоторых аналгетиков (амидопирин, аспирин) и других лекарств (хинидин, амильган, бенемид и т. д.). Недостаточность печени и почек (с нарушением выделения медикаментов из организма) благоприятствует острому гемолизу в связи с дефицитом Г-6ФД.

После приема медикаментов через 2-3 дня развивается гемолиз с анемией, лихорадкой, желтухой, а в случае массивного гемолиза - гемоглобинурия. Анемия обычно умеренная, нормохромная, с повышением числа ретикулоцитов; в эритроцитах находят тельца Гейнца. Анемия нарастает к 10-му дню. Затем с 10-го по 40-й день (даже если прием медикамента не прекращен) происходит репарация, анемия уменьшается, нарастает число эритроцитов при высоком ретикулоцитозе (до 25-30%), отражающем интенсивность костно-мозгового кроветворения. Наконец, наступает так называемая фаза равновесия, во время которой анемия отсутствует, хотя гемолиз и активное кроветворение еще продолжаются. Последующее выздоровление связано с тем, что «старые» эритроциты, чувствительные к медикаменту, постепенно разрушаются, а вновь образованные содержат большее количество Г-6ФД и устойчивы к гемолизу. Однако эта устойчивость является относительной (прием больших доз препарата может вызвать гемолиз) или временной. Указанные проявления с довольно благоприятным течением более характерны для лиц с темной кожей. У лиц с белой и желтой кожей проявления дефицита Г-6ФД могут быть более тяжелыми. Интенсивный гемолиз сопровождается лихорадкой, шоком, гемоглобинурией, анурией. Тяжесть проявлений не уменьшается, если препарат не отменен. Заболевание провоцируется множеством различных медикаментов и прежде всего упомянутых выше, которые вводятся иногда в небольшой дозе и кратковременно. Некоторые инфекции (грипп, вирусный гепатит) также могут спровоцировать острый гемолиз.

Хроническая гемолитическая анемия вследствие дефицита Г-6ФД встречается только у лиц белой расы. Анемия обнаруживается у новорожденных и маленьких детей. Она остается умеренно выраженной, иногда осложняется острым гемолизом или эритробла-стопенией. Нарушений роста и серьезных осложнений, характерных для серповидно-клеточной болезни и талассемии, не наблюдают.

В качестве диагностики простым, ориентировочным тестом является обнаружение телец Гейнца. Спонтанно или после инкубации в присутствии фенилгидразина в значительной части эритроцитов с дефицитом Г-6ФД обнаруживают включения, представляющие собой преципитаты производных гемоглобина. Тельца Гейнца неспецифичны и встречаются у больных с другими энзимопатиями эритроцитов, токсической анемией и нестабильностью гемоглобина. Ряд методов полукачественного определения дефицита Г-6ФД позволяет выявить его до развития гемолиза. Большинство из них основаны на использовании чувствительности окрашенного индикатора к феномену превращения НАДФ в НАДН, что происходит под действием Г-6ФД. Так, тест Motulski основан на измерении времени обесцвечивания крезилового бриллиантового. Тест Brewer оценивает скорость уменьшения метгемоглобина метиленовым синим.

Количественная оценка активности фермента проводится с помощью спектрофотометрии и колориметрии. При оценке результатов этих тестов на разных этапах наблюдения больного могут быть ошибки, связанные, в частности, с тем, что высокий ретикулоцитоз может маскировать дефицит Г-6ФД, так как эти клетки содержат большее количество фермента.

Лечение этой патологии симптоматическое. При остром гемолизе с большим падением гемоглобина проводят гемотрансфузии. Следует избегать недостаточно обоснованного применения медикаментов, которые вызывают острый гемолиз при дефиците Г-6ФД.

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа является важнейшим ферментом пентозофосфатного пути превращения углеводов. Она катализирует начальную реакцию этого пути - окисление глюкозо-6-фосфата до 6-фосфатглюконолактона. Наибольшая активность фермента определяется в эритроцитах.

Биологический смысл функционирования пентозофосфатного пути в эритроцитах заключается прежде всего в том, что он является важнейшим источником НАДФ. Н, который используется в дальнейшем для биосинтеза различных органических веществ, а также для поддержания нормальной концентрации глутатиона в его восстановленной SH-форме . Последняя защищает гемоглобин и эритроциты от денатурации и распада при действии различных агентов, обладающих окислительными свойствами. К таким агентам-оксидантам относятся противомалярийные средства, ПАСК, сульфаниламиды, фенацетины, большие дозы витамина С, а также вирусные инфекции и некоторые пищевые продукты - грибы, бобовые и др. Эти агенты способствуют окислению глутатиона в эритроцитах. При дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в клетках блокируется пентозофосфатный путь расщепления глюкозы и выделение достаточного количества НАДФЧН, необходимого для возвращения окисленного глутатиона в его SН-форму. Снижение концентрации восстановленного глютатиона приводит к отложению денатурированного гемоглобина в мембране эритроцитов (тельца Гейнца) и ее деформации, что является главной причиной усиленного распада (гемолиза) эритроцитов в клетках РЭС.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы относится к числу наиболее распространенных наследственных дефектов, ведущих к развитию гемолитической анемии. Заболевание может долгое время никак не проявлять себя. Гемолитический криз

наступает при приеме описанных выше лекарственных средств, при инфекциях, диабетическом ацидозе.

Альдолаза (фруктозо-1, 6-дифосфат-альдолаза) (К.Ф.4.1.2.13)

Фруктозодифосфат-альдолаза (альдолаза) - фермент, участвующий в процессах гликолитического расщепления глюкозы. Альдолаза катализирует образование из 1 молекулы фруктозо-1, 6-дифосфата двух молекул 3-фосфоглицеринового альдегида (триозофосфата). Фермент присутствует во всех тканях и органах, но наибольшая активность обнаруживается вмышечной ткани, сердце, печени и мозге.

Повышение активности альдолазы наблюдается при многих патологических состояниях, сопровождающихся повреждением и разрушением клеток:

1. Поражениях печени и поджелудочной железы (вирусном или токсическом гепатите, метастатическом раке печени, циррозе печени, некрозе различных тканей, остром панкреатите);

2. Остром ИМ , инфаркте легких, кишечника, гангрене конечностей и т. д.;

3. Заболеваниях, сопровождающихся повреждением мышечной ткани (травма мышц, дерматомиозит, мышечная дистрофия);

4. Злокачественных новообразованиях различной локализации (рак печени, меланома, опухоли ЦНС, опухоли желудка, кишечника);

5. При некоторых заболеваниях крови (лейкоз, мегалобластная анемия, гемолитическая анемия и т. п.).

Щелочная фосфатаза (ЩФ)

Щелочная фосфатаза (фосфомоноэстераза) - фермент, гидролизующий эфиры ортофосфорной кислоты в щелочной среде. Щелочная фосфатаза содержится практически во всех

органах, но максимальная ее активность выявляется в печени, костной ткани, кишечнике и плаценте . Имеется несколько изоферментов ЩФ, отличающихся по своим физико-химическим свойствам и относительной органоспецифичности: печеночный, желчный, костный, кишечный, плацентарный изоферменты. В норме при электрофоретическом исследовании на пленках из ацетата целлюлозы выявляются только две фракции ЩФ в зоне a2-глобулинов. При некоторых заболеваниях внутренних органов их количество может быть больше.

Повышение активности ЩФ и соответствующих изоферментов наиболее часто наблюдается при следующих патологических состояниях:

1. Заболеваниях печени и желчевыводящих путей : обтурационной желтухе (наиболее значительное повышение активности), холангите, гепатите, циррозе печени, особенно сопровождающихся внутрипеченочным холестазом, раке печени и метастазах в печень.

2. Заболеваниях костей , сопровождающихся увеличением активности остеобластов: деформирующем остите (болезни Педжета), рахите, злокачественных новообразованиях костей (остеосаркомах), остеомаляции, метастазировании в кости, миеломной болезни, заживлении костных переломов, гиперпаратиреозе с вовлечением костей и т. п.

3. Заболеваниях, сопровождающихся поражением кишечника: язвенном колите, регионарном илеите, кишечных бактериальных инфекциях и др.

4. При применении некоторых лекарственных средств, обладающих гепатотоксичным действием и/или усиливающих холестаз : барбитуратов, индометацина,

допегита, препаратов никотиновой кислоты, метилтестостерона, салициловой кислоты, сульфаниламидов, некоторых антибиотиков и др.

5. Во время беременности .

Наиболее значительное повышение активности ЩФ в сыворотке крови наблюдается при заболеваниях костей и обтурации желчевыводящих путей.

Кислая фосфатаза

Кислая фосфатаза - второй фермент, участвующий в гидролизе эфиров ортофосфорной кислоты, но в кислой среде. Так же, как и ЩФ, кислая фосфатаза содержится почти во всех органах и тканях, но наибольшая ее активность выявляется впредстательной железе . КФ содержится также в печени, селезенке, эритроцитах и тромбоцитах, почках и костном мозге.

У мужчин около 50% активности КФ в сыворотке крови приходится на простатическую фракцию фермента, а остальная часть связана с фосфатазой, вырабатывающейся в печени, эритроцитах и тромбоцитах. У женщин КФ сыворотки крови вырабатывается печенью, эритроцитами и тромбоцитами.

Значительное повышение активности КФ в сыворотке крови, особенно ее простатической фракции, используется почти исключительно для диагностики рака предстательной железы. Следует помнить, что при метастазировании рака этой локализации в кости повышается активность не только кислой (КФ), но и щелочной фосфатазы (ЩФ). В отличие от этого другие повреждения костей сопровождаются увеличением только ЩФ.

Умеренное повышение активности КФ выявляется и при некоторых воспалительных заболеваниях предстательной железы (простатитах), особенно после применения некоторых диагностических и лечебных манипуляций (массажа простаты, катетеризации мочевыводящих путей, проведении цистоскопии, после ректального исследования и т. п.).

α-Амилаза

α-Амилаза катализирует расщепление (гидролиз) крахмала, гликогена и некоторых других полисахаридов до мальтозы, декстринов и других олигосахаридов (подробнее см. ниже). Частичное переваривание этих полисахаридов начинается в полости рта под действием амилазы слюнных желез (S-тип фермента) и завершается в тонком кишечнике под влиянием амилазы поджелудочной железы (P-тип).

α-Амилаза сыворотки крови состоит, главным образом, из двух изоферментов: панкреатического и слюнного.

1. Около 60–70% общей активности α-амилазы сыворотки крови приходится на слюнной изофермент (S-тип), и только 30–40% - на панкреатический (Р-тип). 2. В отличие от большинства ферментов α-амилаза фильтруется в клубочках почек и выделяется с мочой.

Повышение активности α-амилазы происходит при следующих заболеваниях:

1. паротите;

2. панкреатите, раке поджелудочной железы, диабетическом кетоацидозе;

3. почечной недостаточности (за счет уменьшения экскреции α-амилазы с мочой);

4. других заболеваниях: бронхогенном раке легкого, опухоли яичников, обтурационной непроходимости кишечника, перитоните, остром аппендиците, ожогах, холециститах т. п.

Липаза

Липаза - фермент, образующийся в поджелудочной железе и выделяющийся в большом количестве в двенадцатиперстную кишку с панкреатическим соком.

В отличие от других клеточных липаз, участвующих в процессе липолиза в печени и жировых клетках, липаза поджелудочной железы относится к числу секретируемых ферментов, расщепляющих триацил-глицерин, образующийся в тонком кишечнике после эмульгации жиров, поступающих с пищей, до моно-и диацилглицеринов и свободных жирных кислот, которые затем всасываются в кровь (подробнее см. ниже).

Наиболее распространенным методом определения активности панкреатической липазы в сыворотке крови является спектрофотометрическое измерение изменений мутности суспензии оливкового масла, возникающих под действием липазы. Нормальные величины активности фермента могут отличаться в разных лабораториях, однако, у здорового человека активность панкреатической липазы в сыворотке крови минимальна и не превышает 0–28 мкмоль/(мин.л).

Причинами повышения активности липазы в сыворотке крови могут быть:

1) Острый панкреатит любого происхождения, при котором обнаруживают особенно значительное увеличение активности фермента.

2) Другие заболевания органов пищеварения , при которых также нельзя исключить наличие реактивных изменений в поджелудочной железе: желчная колика, непроходимость кишечника, перитонит, инфаркт кишечника, перфорация желудка или кишечника. В этих случаях обычно наблюдается умеренное повышение активности липазы.

URL

никотин амид

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

К числу распространенных наследственных дефектов относится недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). Носителями такого дефекта являются по крайней мере 200 млн человек.

Г-6-ФДГ играет важную роль в обмене углеводов, в том числе в эритроцитах, где она катализирует окисление глюкозо-6-фосфата в 6-фосфоглюконат. В этой реакции образуется восстановленный никотин амид аденин динуклеотидфосфат (НАДФ.Н2), который в дальнейшем используется для восстановления глутатиона (при участии глутатионредуктазы), а также частично метгемоглобина в гемоглобин. Восстановленный глутатион защищает гемоглобин и тиоловые ферменты, поддерживающие нормальную проницаемость мембран эритроцитов, от окислительного действия различных веществ, в том числе и лекарственных препаратов.

При недостаточности Г-6-ФДГ прием некоторых лекарственных средств ведет к массивному разрушению эритроцитов (гемолитические кризы) вследствие падения содержания в них восстановленного глутатиона и дестабилизации мембран (активность глутатионредуктазы остается нормальной).

Острый гемолиз эритроцитов впервые наблюдали у американских негров при приеме противомалярийного препарата Примахин а. Гемолитический криз развивался у 10% пациентов. Последующие биохимические и генетические исследования показали, что у таких больных активность Г-6-ФДГ не превышает 15%, а контроль за синтезом Г-6-ФДГ на рибосомах клеток осуществляется генным аппаратом Х-хромосомы. Известно несколько нормальных вариантов этого фермента и около 150 атипичных.

Гемолитические кризы у таких людей вызывают не только лекарственные средства, но и конские бобы. По их латинскому названию Vicia fava заболевание было названо “фавизмом”. Токсическими веществами конских бобов являются продукты гидролиза B-гликозидов (вицин и конвицин), которые обладают сильным окислительным действием, в 10-20 раз превосходящим таковое аскорбиновой кислоты. Как правило, болезнь начинается внезапно: появляется озноб и резкая слабость, снижается число эритроцитов, а затем развивается коллапс. Реже первыми симптомами оказываются головная боль, сонливость, рвота, желтуха, которые связаны с гемолизом. Иногда фавизмом страдают даже грудные дети, матери которых употребляли в пищу конские бобы. Желтуху при недостаточности Г-6-ФДГ объясняют нарушением глюконизирующей активности печени.

Некоторые препараты оказывают гемолитическое действие у людей с недостаточностью Г-6-ФДГ только при определенных условиях. Предрасполагающими факторами являются инфекции, недостаточность функций печени и почек, диабетический ацидоз и т.д.

Количество людей, у которых соответствующие препараты вызывают гемолиз, варьирует в популяции от 0 до 15%, а в некоторых местностях достигает 30%.

Недостаточность Г-6-ФДГ и фавизм распространены в Азербайджане. В 60-х годах в республике было запрещено выращивание конских бобов, что привело к значительному снижению частоты заболевания.

Людей с недостаточностью Г-6-ФДГ следует предупреждать об опасности применения соответствующих препаратов, а также необходимости исключения из пищевого рациона конских бобов, крыжовника, красной смородины. Больные с дефицитом Г-6-ФДГ должны помнить о том, что их дети также могут страдать аналогичным заболеванием.

Входящий в пентозофосфатный путь, метаболический путь, обеспечивающий образование клеточного НАДФ-H из НАДФ+. НАДФ-H необходим для поддержания уровня восстановленного глутатиона в клетке, синтеза жирных кислот и изопреноидов. У человека наследственное нарушение активности Г6ФД, или недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы , приводит к гемолитической несфероцитарной анемии.

Реакция

Основная катализируемая реакция:

D-глюкозо-6-фосфат + NADP + ↔ D-глюконо-1,5-лактон-6-фосфат + NADPH

Структура

Wikimedia Foundation . 2010 .

Смотреть что такое "Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа" в других словарях:

глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа - Фермент, катализирующий окисление глюкозо 6 фосфата с образованием восстановленного НАДФ; одна из наиболее известных наследственных патологий дефицит Г. 6 ф.; Г. 6 ф. часто используется в качестве популяционно генетического маркера (G 6 PDH, G 6… … Справочник технического переводчика

Glucose 6 phosphate dehydrogenase, G6PD глюкозо 6 фосфатдегидрогеназа [КФ 1.1.1.49]. Фермент, катализирующий окисление глюкозо 6 фосфата с образованием восстановленного НАДФ; одна из наиболее известных наследственных патологий дефицит Г. 6 ф.… … Молекулярная биология и генетика. Толковый словарь.

I (sanguis) жидкая ткань, осуществляющая в организме транспорт химических веществ (в т.ч. кислорода), благодаря которому происходит интеграция биохимических процессов, протекающих в различных клетках и межклеточных пространствах, в единую систему … Медицинская энциклопедия

Glucose 6 phosphate dehydrogenase. См. глюкозо 6 фосфатдегидрогеназа. (

Г-6-ФДГ - фермент обмена углеводов, большое количество фермента содержится в эритроцитах. При отсутствии Г-6-ФДГ в эритроцитах происходит нарушение функционирования гемоглобина. Врожденный дефицит Г-6-ФДГ эритроцитов относится к распространенным наследственным аномалиям (энзимопатиям) и проявляется клинически в виде гемолитической анемии.
Еще в 1926 году было обнаружено, что при применении противомалярийного препарата (памахина) у ряда больных в течение нескольких дней после его приема происходило массированное разрушение эритроцитов, развивалась желтуха, резкое падение гемоглобина, почернение мочи. Причина была раскрыта в 1956 году и была связана с недостаточностью фермента пентозофосфатного пути - Г-6-ФДГ, синтезирующего НАДРН. Одна из главный ролей НАДРН в эритроцитах - восстановление глутатиона. Недостаток восстановленного глутатиона и действие лекарств, например, памахина вызывают изменения поверхности эритроцитов, что увеличивает их разрушение. Недостаток глутатиона одновременно сопровождается и повышением образования токсических перекисей, что также негативно сказывается на состоянии мембраны клеток. Таким образом недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - причина лекарственной гемолитической анемии.