Атрофия зрительных нервов Лебера: клинико-генетические аспекты (научный обзор). Что это такое и чем оно грозит? Атрофия зрительного нерва Лебера, особенности заболевания Больного был диагностирован синдром лебера

Наследственная оптическая нейропатия Лебера (Leber hereditary optic neuropathy, LHON), или наследственная атрофия зрительных нервов Лебера , или болезнь Лебера (не путать с амаврозом Лебера !!! - названия похожи, но клинические проявления различаются) -митохондриальное заболевание, манифестирующее, как правило, в возрасте 15-35 лет (однако возраст начала заболевания может варьировать от 1 до 70 лет). Леберовская атрофия зрительного нерва характеризуется острым или подострым двусторонним медленным снижением остроты центрального зрения, при этом не сопровождается болью в глазных яблоках. Глаза могут поражаться как одновременно, так и последовательно, с интервалом в несколько месяцев. Как правило, снижение зрения остается выраженным и постоянным, но описаны случаи, когда спустя несколько лет происходит спонтанное улучшение зрения, иногда значительное. На ранних стадиях заболевания часто отмечается поражение цветового зрения. В ряде семей кроме снижения остроты зрения выявляются и неврологические симптомы: тремор, атаксии, дистония, судороги, а в некоторых случаях - заболевания, не отличимые от рассеянного склероза. Характерными особенностями наследственной оптической нейропатии Лебера являются неполная пенетрантность (до 50% у мужчин и 10% у женщин) и большая частота заболевания среди мужчин (мужчины болеют в 3-5 раз чаще женщин), возможно, связанная с действием Х-сцепленного модифицирующего гена, расположенного в районе Xp21. Показано, что важное влияние на начало и развитие заболевания оказывают факторы риска - стрессы, курение, употребление алкоголя, действие токсинов, лекарств и инфекций.

Как и для других заболеваний с митохондриальным наследованием, для наследственной оптической нейропатии Лебера характерны передача по материнской линии, а также явление гетероплазмии (присутствие в клетке более одного типа митохондрий), которым в ряде случаев можно объяснить неполную пенетрантность.

Причиной развития наследственной оптической нейропатии Лебера являются мутации в митохондриальной ДНК . Выделяют 18 аллельных вариантов заболевания, связанных с миссенс-мутациями в ряде митохондриальных генов. Большинство этих мутаций являются редкими (встречаются в одной или нескольких семьях в мире), однако в 95% случаев выявляется одна из трех мажорных мутаций: m.3460G>A, m.11778G>A или m.14484T>C. Все они изменяют структуру генов, кодирующих белки первого комплекса дыхательной цепи митохондрий.

Показано, что степень тяжести заболевания и возможность восстановления зрения коррелируют с выявленными мутациями. Так, считается, что мутация m.11778G>A вызывает наиболее тяжелые формы, m.3460G>A - более легкие, а m.14484T>C дает наиболее благоприятный прогноз.

Нами разработан . Наборы предназначены для использования в диагностических лабораториях молекулярно-генетического профиля.

В Центре Молекулярной Генетики проводится диагностика основных трех мажорных мутаций m.11778G>A, m.14484T>C, m.3460G>A, а также 9 более редких первичных мутаций: m.3733G>A, m.4171C>A, m.10663T>C, m.14459G>A, m.14482C>G, m.14482C>A, m.14495A>G, m.14502T>C, m.14568C>T.

УДК 617.7-007.681:577.17:616.832-004]-036(01) DOI: 10.22141/2224-0713.7.93.2017.116553

Попова ЕВ.12, Брюхов В.В.3, Кротенкова М.В.3

1ГБУЗ «Городская клиническая больница № 24 ДЗМ», г. Москва, Россия

2РНИМУ им. Н.И. Пирогова, г. Москва, Россия

3ФГБНУ «Научный центр неврологии», г. Москва, Россия

Harding-синдром - наследственная оптическая нейропатия Лебера и рассеянный склероз: клинический случай и обзор литературы

Резюме. В статье представлено клиническое наблюдение пациентки с диагнозом «НагМ^-синдром - сочетание наследственной оптической нейропатии Лебера и рассеянного склероза». Обсуждается современное представление о патогенезе.

Ключевые слова: НагМщ-синдром; рассеянный склероз; наследственная оптическая нейропатия Лебера

М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОПОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ

INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |

МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ КЛ1Н1ЧНИЙ випддок /CLINICAL CASE/

Введение

Наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON) является заболеванием, передающимся от матери к потомству, в основе которого лежит мито-хондриальная дегенерация ганглионарных клеток сетчатки и их аксонов, что приводит клинически к безболезненной острой или подострой двусторонней потере центрального зрения. Данное заболевание впервые было описано в 1871 году немецким офтальмологом Теодором Лебером . В последующем, в 1964 году, было опубликовано описание сочетания LHON и рассеянного склероза у одного пациента . Спустя практически 30 лет (в 1992 году) были опубликованы уже несколько случаев диагностированного сочетания LHON и рассеянного склероза группой авторов во главе с профессором Anita Harding, в честь которой данное сочетание в последующем и стали называть Harding-синдромом . При последующем детальном исследовании LHON и рассеянного склероза было отмечено, что в обоих случаях наблюдается митохондриальная патология, которая занимает ведущую позицию в патогенезе. Такая схожесть в мито-хондриальных нарушениях данных заболеваний, ве-

роятно, и привела к тому, что после активного внедрения магнитно-резонансной томографии (МРТ) при LHON были выявлены очаговые изменения в центральной нервной системе (ЦНС), которые не имеют специфических отличий от очагов демиелинизации при рассеянном склерозе . Морфологических отличий очаговых изменений и при LHON, и при рассеянном склерозе к настоящему времени не выявлено, и, более того, были отмечены схожие атрофические процессы . В связи с этим при диагностике у одного пациента и LHON, и рассеянного склероза возникает ряд вопросов в отношении этиологии очаговых изменений по данным МРТ, что имеет большое значение в определении тактики ведения. В подтверждение неоднозначности современной трактовки очаговых изменений при сочетании LHON с рассеянным склерозом (Ш^щ-синдром) приводим клинический случай.

Клинический случай

На базе Межокружного отделения рассеянного склероза при ГБУЗ «ГКБ № 24 ДЗМ» совместно с отделением лучевой диагностики ФГБНУ «Научный

Для корреспонденции: Попова Е.В., Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, ул. Островитянова, 1, г. Москва, 117997, Россия; e-mail: [email protected]

For correspondence: E. Popova, Pirogov Russian National Research Medical University, Ostrovitianov st., 1, Moscow, 117997, Russia; e-mail: [email protected]

центр неврологии» наблюдается молодая пациентка 1997 года рождения с отягощенной наследственностью по материнской линии в отношении болезни Лебера и сахарного диабета.

Дебют заболевания развился в сентябре 2011 года в виде снижения зрения на правый глаз, не сопровождающегося болевым синдромом, и пареза правого лицевого нерва, а через 2 недели присоединилось двоение. На МРТ головного мозга от 03.11.2011 было выявлено три очага повышенной интенсивности МР-сигнала в режимах Т2 и Т2 FLAIR: в задних нижних правых отделах варолиева моста, правых отделах колена мозолистого тела, глубоких отделах белого вещества лобно-теменной области правого полушария большого мозга (рис. 1). После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не обнаружено. При проведении МРТ спинного мозга очаговых изменений выявлено не было. Диагностиро-

ван оптический неврит справа без болевого синдрома. По месту жительства была проведена гормональная пульс-терапия с частичным регрессом неврологической симптоматики, и в последующем осуществлялся клинико-МРТ-мониторинг.

Следующее ухудшение состояния пациентка отметила в октябре 2012 года в виде повторного эпизода снижения зрения на правый глаз без болевого синдрома. При проведении МРТ головного мозга по сравнению с предыдущим исследованием отмечается появление двух новых очагов: в центральных отделах колена мозолистого тела и передних отделах левого полушария мозжечка, а очаг в варолиевом мосту уменьшился в размерах (рис. 2). После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не выявлено. При исследовании толщины зрительных нервов по данным МРТ головного мозга в режиме Т2 FatSat (с подавлением сигнала от

Рисунок 1. МРТ головного мозга с контрастным усилением от 03.11.11 в режимах Т2 (а-г), Т1 после

введения контрастного вещества (д), Т2 FLAIR (е)

Примечание: в задних нижних правых отделах варолиева моста, правых отделах колена мозолистого тела, глубоких отделах белого вещества лобно-теменной области правого полушария большого мозга выявляются три очага повышенной интенсивности МР-сигнала в режимах Т2 и Т2 FLAIR (стрелки). После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не выявлено.

Рисунок 2. МРТ головного мозга с контрастным усилением от 17.10.12 в режимах Т2 (а-в, е), Т2 FLAIR (г), Т1 после введения контрастного вещества (д)

Примечание: по сравнению с МРТ головного мозга от 03.11.11 отмечается появление двух новых очагов в центральных отделах колена мозолистого тела и передних отделах левого полушария мозжечка; очаг в варолиевом мосту уменьшился в размерах. После введения контрастного вещества патологического

накопления последнего не выявлено.

Рисунок 3. МРТ головного мозга с прицельным изучением зрительных нервов от 17.10.12 в режиме Т2 FatSat (с подавлением сигнала от жировой ретробульбарной клетчатки)

Примечание: отмечается уменьшение толщины обоих зрительных нервов до 0,2 см (при норме 0,3-0,4 см).

Рисунок 4. МРТ шейного и грудного отделов спинного мозга с контрастным усилением от 14.03.14 в режимах Т2 (а, в), Т1 после введения контрастного вещества (б, г)

Примечание: интрамедуллярно на уровне нижних отделов тела ТЬе-позвонка определяется очаг с нечеткими контурами. После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не выявлено.

жировой ретробульбарной клетчатки) было обнаружено уменьшение толщины обоих зрительных нервов до 0,2 см (при норме 0,3-0,4 см) (рис. 3). Проведена генетическая консультация на предмет болезни Лебе-ра - выявлена мутация 3460G/A. При исследовании ликвора был обнаружен интратекальный синтез оли-гоклональных IgG. Выставлен диагноз: болезнь Лебе-ра + ремиттирующий рассеянный склероз (Harding-синдром). Назначена терапия препаратом интерферон бета-1а, 44 мкг, подкожно, 3 раза в неделю.

На фоне назначенной терапии проводилось клинико-МРТ-наблюдение, в ходе которого какой-либо динамики не отмечалось до марта 2014 года. В марте 2014 года на фоне полного клинического благополучия на МРТ спинного мозга с контрастным усилением выявлен интрамедуллярно на уровне нижних отделов тела ТИ6-позвонка очаг с нечеткими контурами (рис. 4). После введения контрастного ве-

щества патологического накопления последнего не обнаружено. По данным МРТ головного мозга отрицательная динамика не выявлена. Терапия препаратом интерферон бета-1а 44 мкг продолжена. При последующем клинико-МРТ-мониторинге какой-либо динамики обнаружено не было до осени 2015 года, когда на повторной МРТ головного мозга с контрастным усилением и по сравнению с предыдущими данными было определено появление нового очага в правых отделах варолиева моста (рис. 5). После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не выявлено. Остальные очаги имеют прежние характеристики и несколько уменьшились в размерах.

Таким образом, представлен клинический случай сочетания LHON и рассеянного склероза у молодой пациентки с отягощенной наследственностью в отношении носительства мутации болезни Лебера

Рисунок 5. МРТ головного мозга с контрастным усилением от 27.10.15 в режимах Т2 (а, б), Т2 FLAIR (в, г, е), Т1 после введения контрастного вещества (д)

Примечание: по сравнению с предыдущей МРТ головного мозга отмечается появление нового очага в правых отделах варолиева моста (серые стрелки). После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не выявлено. Остальные очаги прежних характеристик,

несколько уменьшились в размерах (белые стрелки).

по материнской линии. Диагноз болезни Лебера подтвержден генетически - обнаружена мутация 3460G/A. Диагноз «рассеянный склероз» подтвержден согласно критериям Макдонольда от 2010 года. Данной пациентке в соответствии со стандартами лечения рассеянного склероза назначена терапия препаратом интеферон бета-1а 44 мкг, на фоне чего отмечается появление новых очагов, что, с одной стороны, можно расценивать как субклиническую неэффективность проводимой патогенетической терапии рассеянного склероза, а с другой - как естественное течение болезни Лебера, для которой, как известно, также может быть характерно образование очагов в ЦНС.

Обсуждение

Исходя из проведенного анализа опубликованных к настоящему времени данных, становится очевидным, что дебют заболевания LHON в среднем приходится на конец подросткового возрастного периода. Выделяют и некоторые гендерные особенности LHON и Harding-ма: так, изолированный LHON чаще встречается у мужчин (до 77 % случаев), но именно сочетание c рассеянным склерозом наблюдается чаще среди женщин (примерно до 2/3 случаев) . В связи с этим в настоящее время преобладает гипотеза о том, что LHON у женщин может быть фактором риска развития либо радиологи-чески изолированного синдрома, либо рассеянного склероза .

Ряд проведенных научных исследований показал, что в основе патогенеза LHON лежат точечные мутации митохондриальной ДНК. Так, например, согласно данным, опубликованным в 1988 году D.C. Wallace с соавторами, атрофия зрительных нервов при LHON связана с заменой 11778-го нуклеотида митохондри-ального гена, который кодирует 4-ю субъединицу комплекса I дыхательной цепи. В последующем проводились более углубленные исследования и были обнаружены и другие мутации, ведущие к этой болезни. Было также отмечено, что в большинстве случаев мутации затрагивают митохондриальные гены, кодирующие белки, которые участвуют в процессе переноса электронов в дыхательной цепи, что приводит к нарушениям фосфорилирующей функции митохондрий. К настоящему времени известно, что в 95 % случаев в митохондриальной ДНК выявляются три мутации при LHON: в 11778, 3460 и 14484-м положениях . Считается также, что именно митохондриаль-ные дефекты при LHON запускают и аутоиммунный воспалительный процесс. Целый ряд современных научных исследований демонстрирует, что именно наличие митохондриальной дисфункции играет ключевую роль в формировании очагового поражения, аксонального повреждения и нейродегенерации при рассеянном склерозе . Именно различия в митохондриальной ДНК и ядерной кодировке ми-тохондриальных генов при LHON могут повлиять на

генетическую предрасположенность к рассеянному склерозу . Но, несмотря на это, к настоящему времени истинный генез очаговых изменений в ЦНС при LHON/Harding-синдроме остается дискутабельным, и в связи с этим вопрос касательно алгоритма лечения данной категории больных также остается открытым.

Наследственная оптическая нейропатия LHON Лебера , или атрофия зрительного нерва Лебера , является наследственной (передаётся от матери к потомству) митохондриальной дегенерацией ганглионарных клеток (РСК) сетчатки и их аксонов, что приводит к острой или почти острой потере центрального зрения; это влияет преимущественно на молодых мужчин. Тем не менее, LHON передается только по материнской линии, прежде всего, из-за мутаций (не ядерных) в митохондриальном геноме, и только яйцеклетка способствует митохондрии в зародыше. LHON, как правило, связана с одной из трех патогенных митохондриальных ДНК (мтДНК) точечных мутаций. Эти мутации действуют на нуклеотиды и репозиционируют 11778 G в А, 3460 G в А и 14484 T в C, соответственно, в ND4, ND1 и Nd6 субъединицах генов в комплексе I окислительного фосфорилирования цепочек в митохондриях. Мужчины не могут передать болезнь своему потомству.

История

Это заболевание было впервые описано немецким офтальмологом Теодором Лебером (1840-1917) в 1871 году. В своей статье Лебер описал четыре семьи в которых молодые люди страдали от резкой потери зрения в обоих глазах одновременно или последовательно. Первоначально считалось, что заболевание было связано с Х-хромосомой, но впоследствии было доказано, что оно носит митохондриальный характер. Мутации была впервые идентифицирована в 1988 году Уоллесом и др., которые обнаружили замены нуклеотидов гуанина (G) в аденозина (А) в позиции 11778 в девяти семьях. Эта мутация преобразует высоко консервативный аргинин-340 НАДН-дегидрогеназы, комплекса I в митохондриальной дыхательной цепи, в гистидин. Две другие мутации, вызывающие это заболевание, были идентифицированы в 1991 году (замена G на A в позиции 3460) и 1992 году (замна тимидина (Т) на цитозин (С) в позиции 14484). Эти три мутации составляют свыше 95 % случаев: мутация по позиции 11778 - 50-70 % случаев, мутации 14484 - 10-15 %, а мутация 3460 - 8-25 %.

Признаки и симптомы

Клинически -- острое начало потери зрения, сначала в одном глазу, а затем через промежуток времени от нескольких недель до нескольких месяцев -- в другом. Начинается обычно в юности, но были сообщения о начальном возрасте в диапазоне 7-75 лет. Начальный возраст немного выше у женщин, (диапазон 19-55 лет: в среднем 31,3 лет), чем мужчин (диапазон 15-53 лет: в среднем 24,3 года). Соотношение между мужчинами и женщинами колеблется в зависимости от мутаций: 3: 1 для 3460 G>A, 6: 1 для 11 778 G>А и 8: 1 для 14484 T>C.

Это, как правило, развивается в очень тяжелую атрофию зрительного нерва и постоянное снижение остроты зрения, отражаясь на оба глаза одновременно (25 % случаев) или последовательно (75 % случаев) со средним интервалом 8 недель. Лишь в редких случаях только один глаз может пострадать. В острой стадии, длящейся несколько недель, пораженный глаз демонстрирует появление отёка слоя нервных волокон, особенно в дугообразных пучках и увеличенных или телеангиэктатических и извилистых околососковых сосудов (микроангиопатии). Главные особенности видны при офтальмоскопии, перед или после потери зрения. Дефекты зрачка также могут быть видны в острой стадии. Анализ показывает снижение остроты зрения, потерю цветового зрения и тифлоцентральную скотому при тестировании поля зрения.

LHON Плюс

«LHON Плюс» - имя, данное редким случаям болезни глаз при наличии других условий. Симптомы этой высшей формы заболевания включают потерю способности мозга контролировать движения мышц, тремор, и сердечную аритмию. Во многих случаях LHON Плюс был сопоставим с рассеянным склерозом из-за недостатка мышечного контроля.

Генетика

Наследственная оптическая невропатия Лебера является состоянием, связанным с изменениями в митохондриальной ДНК. Хотя большинство ДНК упаковано в хромосомах внутри ядра, митохондрии имеют особый митохондриальный геном, состоящий из мтДНК.

Мутации генов МТ-ND1 , МТ-ND4 , МТ-ND4L и MT-Nd6 вызывают наследственную оптическую невропатию Лебера. Эти гены кодируют мембранную часть белка НАДН-дегидрогеназы, участвующего в нормальной митохондриальной функции окислительного фосфорилирования. Окислительное фосфорилирование использует серию из четырех крупных мультиферментных комплексов, которые все встроены во внутреннюю мембрану митохондрий для преобразования кислорода и моносахаридов в энергию. Мутации в любом из генов нарушают этот процесс, вызывая различные синдромы в зависимости от типа мутации и других факторов. Остается неясным, как эти генетические изменения приводят к гибели клеток в зрительном нерве и к другим специфическим симптомам наследственной оптической нейропатии Лебера.

Эпидемиология

У населения Северной Европы примерно у одного из 9000 человек имеется один из трех основных видов мутаций LHON. Распространённость заболевания в Европе составляет от 1: 30000 до 1: 50000.

Мутация LHON ND4 G11778A доминирует в качестве основной мутации в большинстве стран мира с 70 % случаев Северной Европы и 90 % случаев азиатских стран. Из-за эффекта основателя, мутация LHON T14484C ND6 происходит в 86 % случаев LHON в Квебеке,Канада.

Более 50 процентов мужчин и более 85 процентов женщин с мутацией никогда не испытывают потерю зрения или связанных с ней медицинских проблем. Конкретный тип мутации может предсказать вероятность пенетрантности, тяжесть заболевания и вероятность восстановления зрения у пострадавших. Как правило, женщина, которая гомоплазмически вынашивает, основная LHON мутация имеет ~ 40 % риск появления больного сына и ~ 10 % риск появления больной дочери.

Дополнительные факторы могут определить, развиваются ли у человека признаки и симптомы этого расстройства. Экологические факторы, такие как курение и употребление алкоголя могут быть использованы, хотя исследования этих факторов, дали противоречивые результаты. Исследователи также изучают изменения дополнительных генов, в частности генов на Х-хромосоме, их вклад в развитие признаков и симптомов. Степень гетероплазмии, процент митохондрий, которые имеют мутантные аллели, могут также играть определенную роль. Модели митохондриальных аллелей называемых гаплогруппами также может влиять на экспрессию мутаций.

Патофизиология

Глазная патология ограничивается слоем ганглиозных клеток сетчатки особенно макулопапилярного узла. Вырождение очевидно от ганглиозных клеток органов сетчатки до аксональных путей, ведущих к боковому латеральному коленчатому телу. Экспериментальные данные показывает нарушение транспорта глутамата и увеличение активных форм кислорода (АФК), вызывающие апоптоз ганглиозных клеток сетчатки. Кроме того, опыты показывают, что обычно, без LHON, ганглиозные клетки сетчатки производят меньше сильнодействующего свободнорадикального супероксида, чем другие обычные нейроны центральной нервной системы. В экспериментах вирусного вектора, увеличивающих супероксиддисмутаза 2 в LHON цибридах или LHON моделей животных или использования экзогенного глутатиона в LHON цибридах было показано, что существует риск гибели пострадавших от LHON ганглиозных клеток сетчатки от апоптоза. Эти эксперименты могут частично объяснить предпочтительность смерти пострадавших от LHON ганглиозных клеток сетчатки другим нейронам центральной нервной системы, которые также несут пострадавшие от LHON митохондрии.

Диагностика и лечение

Без знания истории семьи LHON диагноз, как правило, требует нервно-офтальмологической оценки и анализа крови для митохондриальной оценки ДНК. Здесь важно исключить влияние других возможных причин потери зрения и важных, связанных синдромов, таких как сердечная электрическая проводимость системных аномалий. Прогноз для пострадавших, остающихся неизлечимыми, почти всегда означает продолжение существенного снижения зрения в обоих глазах. Регулярные проверки остроты зрения и проверки периметрии рекомендуется для дальнейших шагов пострадавших лиц. Существует прекрасная терапия для некоторых случаев этого заболевания, особенно для раннего начала болезни. Кроме того, экспериментальные протоколы лечения продолжаются. Должно быть предложено генетическое консультирование. Здоровье и образ жизни должны быть пересмотрены, особенно в свете токсичных и пищевых теорий экспрессии генов. Зрячие помощники и восстановительные работы должны быть использованы для оказания помощи в сохранении рабочих мест.

Для тех, кто являются носителями мутации LHON, доклинические маркеры могут быть использованы для мониторинга прогресса. Например фотография дна может контролировать отёк слоя нервных волокон. Оптическая когерентная томография может быть использована для более детального изучения толщины слоя нервных волокон сетчатки. Тестирование красно-зеленого цветоощущения может обнаружить потери. Контрастная чувствительность может быть уменьшена. Может быть выявлена ненормальная электроретинограмма или зрительный вызванный потенциал. Нейрон-энолаза и маркеры аксонов тяжелой цепи нейрофиламентов крови может предсказать статус преобразования для пострадавших.

Цианокобаламин (форма витамина В12) следует избегать, поскольку это может привести к слепоте у больных болезнью Лебера.

Как правило рекомендуется избегать токсинов зрительного нерва, особенно табак и алкоголь. Некоторые отпускаемые по рецепту лекарства, как известно, несут потенциальный риск, так что ко всем препаратам следует относиться с подозрением и проверить перед использованием степень риска. Этамбутол, в частности, был причастен как импульс к потери зрения у носителей LHON. В самом деле, токсичные и пищевые оптические нейропатии могут иметь пересекающиеся с LHON симптомы, митохондриальные механизмы болезни и управления. Следует отметить, когда пациент в результате LHON или токсической/ пищевой оптической нейропатиии перенес гипертонический криз, усложняющий процесс болезни, нитропруссид (торговое название: Nipride) не должны использоваться в связи с повышенным риском ишемии зрительного нерва, как следствие реакции на этот антигипертензивный препарат.

Идебенон в небольшом плацебо-контролируемом исследовании, был показан примерно половине пациентов для достижения умеренной пользы. Лучшие результаты были у людей, которые были в начале заболевания.

α-Токотриенол-quinone, метаболит витамина Е, имел в небольших открытых исследованиях некоторый успех в обращении вспять начавшейся потери зрения.

Есть различные подходы к лечению, которые проходили предварительные испытания или предложения, ни один еще не привел убедительных доказательств полезности и безопасности для лечения или профилактики том числе: бримонидин, Миноциклин, куркумин, глутатион, фототерапия инфракрасного излучения, и методы вирусного вектора.

«Экстракорпоральное оплодотворение в третьем лице» является доказательством концепции исследовательских методов для предотвращения митохондриальной болезни в развитии человеческого плода. До сих пор, были произведены жизнеспособные макаки. Но препятствия этического и познавательного характера останавливают использование этого метода на людях.

Описание:

Оптическая Лебера (атрофия зрительного нерва Лебера) - наследственное заболевание, характеризующееся быстро или постепенно развивающимися двусторонними нарушениями центрального зрения у соматически здоровых молодых людей.

История исследования проблемы. Заболевание впервые описано Theodor Leber в 1871 г., который сообщил о 15 пациентах из четырех семей. В последующем многие авторы опубликовали свои наблюдения за семьями из Европы, Азии, Америки, Африки и Австралии, у членов которых в нескольких поколениях выявляли оптическую нейропатию.

Причины наследственной оптической нейропатии Лебера:

Внимание большинства исследователей было сосредоточено на изучении механизмов наследования патологии. Хитросплетения проблемы исследования механизмов наследования оптической нейропатии Лебера заключаются в том, что заболевание передается исключительно по материнской линии и развивается преимущественно у лиц мужскою пола. В 1963 г. A. van Senus доказал, что оно никогда не передается мужчинами. В то же время при Х-сцепленных рецессивных заболеваниях ожидаемая частота поражения женщин не превышает 1 %, что значительно ниже уровня, наблюдаемого при оптической нейропатии Лебера. Основываясь на этих противоречивых фактах, D.C. Wallace (1970) сделал следующее заключение: «Поверхностное изучение пораженной семьи создает впечатление о сцепленном с полом наследовании. Исследователь, завершающий работу, может предполагать цитоплазматическое наследование. Более детальный анализ приводит к путанице». В своих последующих работах он подчеркнул важное значение внехромосомных материнских факторов. Некоторые авторы не исключали возможности переноса персистирующих вирусоподобных субстанций в материнскую овоплазму или трансплацентарного поражения эмбриона.

Одновременно изучалось влияние факторов внешней среды на течение заболевания. J. Wilson (1965) обнаружил корреляцию между тяжестью клинических проявлений оптической нейропатии Лебера и курением. На основании своих наблюдений он предположил, что в основе зрительных расстройств у пациентов с оптической нейропатией Лебера лежат нарушения метаболизма цианидов. Позднее ТА. Berninger и соавт. (1989) выявили повышение уровня цианидов в крови у пациентов с оптической нейропатией в острой фазе. К. Tsao и соавт. (1999) подтвердили корреляцию стажа и объема курения с пенетрантностью и экспрессивностью оптической нейропатии Лебера.

Генетические исследования. В настоящее время доказано, что развитие нейропатии Лебера обусловлено точковыми мутациями в митохондриальной ДНК, приводящими к замене одной аминокислоты другой. Предпола¬гаемое митохондриальное наследование оптической нейропатии Лебера было подтверждено в 1988 г. D.C Wallace и соавт., которые первыми идентифицировали точку мутации митоховдриальной ДНК в нуклеотвдной позиции 11778 у больных с оптической нейропатией Лебера из девяти семей. В результате этой мутации происходит замещение аргинина на гистидин в кодоне 340 гена субъединицы 4 НАДФ-дегидрогеназы. Мутация 11778 идентифицирована в 50-60 % всех обследованных генетиками семей, члены которых были больны нейропатией Лебера.

Другую патогенетически значимую (первичную) мутацию в положении 3460 митохондриальной ДНК у больных с нейропатией Лебера из трех семей, у членов которых не выявлена мутация 11778, установили К. Huoponen и соавт. (1991). Данная мутация в колоне 52 гена, кодирующего субъединицу 1 НАДФ-дегидрогеназы, приводит к замене аланина треонином. Позднее N. Howell и соавт. (1991), а также D.R. Johns (1992) идентифицировали мутацию в нуклеотидной позиции 3460 еще в 15 семьях больных с оптической нейропатией Лебера. Мутация в точке 3460 определена приблизительно у 8 % пациентов с нейропатией Лебера.

Вскоре бьыи обнаружены мутации в нуклеотидных позициях 15257 и 15182 в гене апоцитохрома b. При обследовании 120 семей, члены которых были больны оптической нейропатией Лебера, мутация 15257 выявлена у 8 % родословных.

D.Besch и соавт. (1999) установили у больного с оптической нейропатией Лебера, его матери и четырех непораженных членов этой семьи по материнской линии первичную точковую мутацию митохондриальной ДНК в нуклеотидной позиции 14568. Эта мутация обусловливала замену глицина на серии в гене ND6. У матери пробанда не обнаружено зрительных расстройств, но при выявлена перипапиллярная микроангиопатия.

Это далеко не весь перечень мутаций, установленных у больных с оптической нейропатией Лебера. В настоящее время известно около 20 точковых мутаций. Во всех случаях они затрагивают компоненты комплексов (и III дыхательной цепи окислительного фосфорилирования.

Комплекс 1 (NADH-дегидрогеназный комплекс) - самый крупный белковый компонент дыхательной цепи, содержащий более 22 полипептидных цепей, кодируемых как митохондриальным, так и ядерным геномами. Установлено, что мутация G3460A в гене ND1 в культивированных фибробластах приводит к снижению активности NADH-дегидрогеназы до 40 % по сравнению с нормой, при этом связанный с комплексом I синтез АТФ остается неизменным.

V.Carelli и соавт. (1999) исследовали влияние мутаций 14459 и 14484 в субьединице ND6 (Met 64 Val) на комплекс I. Мутация 14459 выявлена у больных с оптической нейропатией Лебера, сочетающейся с мышечной дистонией. Данная мутация индуцирует восстановление специфической активности NADH-дегидрогеназного комплекса и увеличивает его чувствительность к децилубихинолу - субстрату комплекса Ь-С| дыхательной цепи (комплекс II). Таким образом, комплекс I ингибируется продуктом катализируемой им реакции. Мутация 14484 не оказывает подобного влияния на специфическую активность комплекса I, однако обусловливает более высокую чувствительность этого ферментного комплекса по сравнению с немутированными формами к ингибиторам - аналогам убихинона.

Анализ 70 различных последовательностей ND6-субъединицы показал, что мутации 14484 подвержена наиболее консервативная область белковой молекулы, локально напоминающая участок цитохрома Ь, взаимодействующий с убихиноном или убихинолом в цитохромоксидазном комплексе (комплекс III).

Таким образом, все мутации воздействуют на систему окислительного фосфорилирования, нарушая тем самым энергетический обмен в клетке. Согласно гипотезе A. Sadun (1998), в результате уменьшения числа молекул АТФ ниже определенного порогового уровня блокируется антероградный аксональный транспорт митохондрий, что приводит к дефициту АТФ и в итоге к гибели нейрона.

Идентификация диагноза с помощью анализа митохондриальной ДНК показала, что оптическая нейропатия Лебера охватывает более широкий возрастной диапазон, а женщины болеют значительно чаще, чем предполагали раньше. Н. Thicme и соавт. (1999) сообщили о семье, у 9 членов которой была оптическая нейропатия Лебера, обусловленная мутацией 11778 субъединицы ND4, восемь из них - девочки в возрасте до 10 лет.

Пять мутаций (11778, 3460, 14484, 15257 и 14568) вместе составляют свыше 90 % точковых мутаций, выявленных во всех родословных с фенотипом оптической нейропатии Лебера. Предполагают, что каждая из них имеет первичное патогенетическое значение. Идентифицированы также несколько вторичных мутаций, которые, воздействуя сочетанию как синергисты, могут вызывать развитие оптической нейропатии Лебера.

R.I Oostra и соавт. (1994) исследовали распределение 7 мутаций митохондриальной ДНК и их связь с клиническими проявлениями оптической нейропатии Лебера у 334 пациентов из 29 семей. Мутации в нуклеотидных позициях 11778, 3460 и 14484, встречающиеся только при оптической нейропатии Лебера, были обнаружены в 15, 2 и 9 семьях соответственно. В 3 семьях не выявлена ни одна из этих мутаций. Мутации в нуклеотидных позициях 15257, 13708, 4917 и 4216, которые ранее были обнаружены как у пациентов с оптической нейропатией Лебера, так и у здоровых людей, идентифицированы в 1, 10, 3 и 12 семьях соответственно. Комбинации мутаций митохондриальной ДНК обнаружены у членов большинства обследованных семей. У пациентов из 11 семей, в которых была выявлена только одна мутация - 11778, заболевание манифестировало в среднем в возрасте 29,2 лет, а итоговая острота зрения составляла в среднем 0,113. Тяжесть фенотипических проявлений оптической нейропатии Лебера у больных с мутациями в других нуклеотидных позициях зависела от митохондриального генотипа.

В семьях больных с оптической нейропатией Лебера описано явление гетероплазмии: количество мутантной митоховдриальной ДНК варьирует у разных пациентов от 5 до 300 % от всей имеющейся митоховдриальной ДНК. Заболевание развивается в тех случаях, когда процентное содержание мутантной ДНК достигает порогового значения. Количество мутантной ДНК в клетках организма коррелирует с тяжестью клинических симптомов. В процессе эволюции гетероплазмия митохондриальной ДНК может эффективно поддерживаться на протяжении нескольких поколений. При этом у части лиц возможна фиксация одной из форм митохондриальной ДНК в результате случайной полной элиминации другой формы в ходе оогенеза. Так, в некоторых случаях благодаря гетероплазмии у матери мутантная ДНК не передается детям. М.Т. Lott и соавт. (1990) сообщили о родословных, в которых количество мутантной ДНК увеличивалось от поколения к поколению, коррелируя с тяжестью фенотипических проявлений. Авторы также обнаружили, что содержание мутантной ДНК в крови и волосах различно у одного и того же субъекта. Таким образом, выявление и количественная оценка гетероплазмии имеет чрезвычайно важное значение для диагностики, прогнозирования и определения фенотипической экспрессии.

Хотя атрофию зрительного нерва Лебера традиционно считают семейным наследственным заболеванием, в настоящее время достаточно часто клиницисты наблюдают больных, манифестацию заболевания у которых можно рассматривать как спорадическую. Семейные случаи оптической нейропатии Лебера составляют 43 % от общего числа пациентов для мутации 11778, 78 % - для мутации 3460, 65 % - для мутации 14484 и 57 % - для мутации 15257.

Симптомы наследственной оптической нейропатии Лебера:

«LHON Плюс» - имя, данное редким случаям болезни глаз при наличии других условий.
Симптомы этой высшей формы заболевания включают потерю способности мозга контролировать движения мышц, и сердечную аритмию.Во многих случаях LHON Плюс был сопоставим с рассеянным склерозом из-за недостатка мышечного контроля.

Лечение наследственной оптической нейропатии Лебера:

Без знания истории семьи LHON диагноз, как правило, требует нервно-офтальмологической оценки и анализа крови для митохондриальной оценки ДНК. Здесь важно исключить влияние других возможных причин потери зрения и важных, связанных синдромов, таких как сердечная электрическая проводимость системных аномалий. Прогноз для пострадавших, остающихся неизлечимыми, почти всегда означает продолжение существенного в обоих глазах. Регулярные проверки остроты зрения и проверки периметрии рекомендуется для дальнейших шагов пострадавших лиц. Существует прекрасная терапия для некоторых случаев этого заболевания, особенно для раннего начала болезни. Кроме того, экспериментальные протоколы лечения продолжаются. Должно быть предложено генетическое консультирование. Здоровье и образ жизни должны быть пересмотрены, особенно в свете токсичных и пищевых теорий экспрессии генов. Зрячие помощники и восстановительные работы должны быть использованы для оказания помощи в сохранении рабочих мест.

Как правило рекомендуется избегать токсинов зрительного нерва, особенно табак и алкоголь. Некоторые отпускаемые по рецепту лекарства, как известно, несут потенциальный риск, так что ко всем препаратам следует относиться с подозрением и проверить перед использованием степень риска. Этамбутол, в частности, был причастен как импульс к потери зрения у носителей LHON. В самом деле, токсичные и пищевые оптические нейропатии могут иметь пересекающиеся с LHON симптомы, митохондриальные механизмы болезни и управления. Следует отметить, когда пациент в результате LHON или токсической/ пищевой оптической невропатии перенес , усложнюющий процесс болезни, нитропруссид (торговое название: Nipride) не должны использоваться в связи с повышенным риском ишемии зрительного нерва, как следствие реакции на этот антигипертензивный препарат.

Синдром Лебера – это редкое врожденное заболевание, ассоциирующееся с нарушениями зрения. В основе лежит нарушение клеточных органелл, митохондрий. Заболевание встречается у 1 человека на несколько десятков тысяч здоровых людей.

Наследственная Лебера (англ.: Leber optic atrophy = Leber hereditary optic neuropathy, LHON) – это редкое наследственное заболевание, вызывающее нарушения зрения. Болезнь чаще всего встречается в возрасте 27-34 лет, преимущественно поражает мужчин.

Болезнь была впервые диагностирована немецким офтальмологом Альбрехтом фон Граефом в 1858 г, но название получила в честь его ассистента Теодора Лебера, позже описавшего клиническое течение заболевания у 15 пациентов. Атрофия Лебера – первое заболевание, связанное с материнской наследственностью и специфической точечной мутацией в митохондриальной ДНК (мтДНК).

Диагностика болезни затруднена из-за низкой заболеваемости, свидетельствующей о наличии этого расстройства в семье. Для исключения других причин нарушения зрения необходимо офтальмологическое обследование. Целесообразно выполнение генетического исследования для подтверждения мутации.

Патогенез, этиология, причины

Причина болезни Лебера – генетическая мутация в ДНК, происходящая в митохондриях.

Митохондрии – это органеллы в клетках, ответственные за клеточный энергетический обмен. При этой болезни практически исключительно затрагиваются RGB, формирующие зрительный нерв.

Одно из возможных объяснений селективного поражения RGB – их высокая потребность в непрерывной доставке АТФ (аденозинтрифосфата, англ.: ATP). Гистохимические исследования показали повышенное накопление митохондрий в области пластинки cribrosa sclerae, где немиелинизированные нервные волокна выступают из сетчатки, образуя зрительный нерв.

Эта область богата ферментами Na+/K+ATP, что делает локальное нервное ведение чрезвычайно сложным процессом, и может объяснить исключительную уязвимость волокон зрительного нерва. Дефект митохондриального метаболизма приводит к локальному застою аксоплазмы с отеком. В дальнейшем это способствует дегенерации слоя RGB и их аксонов, образующих зрительный нерв.

Вопреки этой теории, фоторецепторы, сохраняющиеся при заболевании, имеют более высокие окислительные потребности, чем RGB. Кроме того, другие митохондриальные заболевания с более тяжелым комплексным расстройством не всегда приводят к развитию . Поэтому возможно, что RGB более чувствительны к незначительным отклонениям окислительно-восстановительного потенциала клеток и образованию радикалов кислорода, чем к дефициту АТФ.

Генетика: как, кому и когда передается болезнь

Митохондриальный шаблон наследования синдрома Лебера

Наследственная атрофия зрительных нервов Лебера опосредуется мутацией ДНК в митохондриях, которую человек (преимущественно, мужского пола) всегда получает от матери, поскольку только яйцеклетка передает свои митохондрии зарождающемуся эмбриону (митохондрии отцовской спермы не передаются).

Хотя подавляющее большинство пациентов с болезнью Лебера имеют гомоплазматические мутации, 10-15% мутаций – гетероплазматические. За отличия в межиндивидуальных фенотипах может быть ответственна тканеспецифичная сегрегация. Некоторые исследования показывают, что риск для пациентов минимален, если гетероплазма составляет менее 60%. Сыновья матерей, у которых уровни гетероплазмы ≤80%, с меньшей вероятностью будут страдать от болезни.

Обсуждаемый вопрос – появление синдрома Лебера у женщин-носителей мутаций, которые, в зависимости от генетического фона, имеют значительно меньшую пенетрантность, чем мужчины. Некоторые исследования предполагают, что причина дифференцированной пенетрантности – модифицирующий Х-связанный ген, приводящий к проявлению заболевания у женщин только в гомозиготном состоянии. Второй предполагаемый фактор – Х-инактивация «wild-type» Х-хромосомы.

Клиническая картина

Проявления нейропатии Лебера:

внезапное безболезненное поражение обоих глаз;
снижение остроты зрения;
скотомы (темные пятна) в поле зрения;
потеря цветового зрения;
слепота;
у женщин иногда наблюдаются симптомы, похожие на .

Шел 1994 год. В офтальмологическую клинику обратился 40-летний пациент с проблемой внезапной потери зрения на обоих глазах. При составлении анамнеза врачи определили, что изначально произошла потеря зрения на одном глазу, затем – на втором. Постепенная слепота не сопровождалась болью. Врачам пациент сообщил, что его брат (на 2 года младше) также несколько лет назад ослеп на один глаз.

Пациент прошел ряд обследований. Но все выводы были негативными, кроме выявления нарушения сердечного ритма. Также было исключено большинство офтальмологических диагнозов, которые могли бы объяснить безболезненную и быструю потерю зрения.

Так можно характеризовать клинический случай синдрома Лебера.

Диагностика и исследования

Подозрение на болезнь часто определяется окулистом или неврологом на основании анамнеза, оценки подробного осмотра глаз, состоящего из контроля остроты зрения, поля зрения, контрастной, цветовой чувствительности.

Золотой стандарт лабораторной диагностики – молекулярно-генетический анализ распространенных мутаций, проводимый из образцов крови или мазка из слизистых оболочек щек. Это обследование проводится у пациентов с уже развитыми нарушениями зрения в рамках дифференциальной диагностики синдрома Лебера, или у бессимптомных членов семьи, еще не подвергавшихся сложному диагностическому процессу. Но у бессимптомных пациентов молекулярно-генетическое тестирование не может предсказать развитие заболевания.

Для исключения распространенных мутаций целесообразно рассмотреть секвенирование генов мтДНК, кодирующих субъединицы в митохондриях, выделенных из мышечной биопсии.

Современные методы лечения

Лечение болезни Лебера – сложный процесс. Пациент должен отказаться от курения, максимально сократить употребление алкоголя, чтобы не повредить зрительный нерв. В терапии также используются некоторые витаминные и оксидазоснижающие соединения, но их эффект спорный.

До недавнего времени единственным вариантом облегчить течение болезни Лебера был коэнзим Q10, который посредством сукцинатдегидрогеназы обходит нефункциональный митохондриальный комплекс, увеличивая продукцию АТФ путем окислительного фосфорилирования.

Но это вещество обладает высокой липофильностью, и при пероральном введении его проникновение в митохондрии вызывает сомнения. Эффективность коэнзима Q10 никогда не была продемонстрирована в клинических исследованиях.

В последние годы было проведено несколько исследований для тестирования новых лекарственных средств. Предположительно, они положительно влияют на стабилизацию и восстановление зрительных функций. Особенно перспективны аналоги Убихинона с короткой цепью: Идебенон и α-токотриенолхинон (EPI-743), замещающие функцию дисфункционального комплекса.

Последствия и прогноз

Генетическая мутация приводит к нарушению функции зрительного нерва, вызывает нарушения зрения. Эти расстройства проявляются относительно рано – у старших подростков и молодых людей. Поражаются оба глаза, снижается острота зрения, в поле зрения могут появляться глазные капли с темными пятнами, переходящие в постоянное явление. Многие пациенты практически теряют зрение.

Профилактика

Поскольку атрофия зрительного нерва Лебера – это наследственная болезнь, ее профилактика сложная. В превентивных целях целесообразно вовремя лечить проблемы, способные стать причиной расстройства.

Следующий пункт – избегание любых , глазных травм. Важен также здоровый образ жизни, отказ от курения, потребления алкоголя.