Инсулин сообщение. Инсулин - все что нужно знать

Catad_tema Сахарный диабет I типа - статьи

Catad_tema Сахарный диабет II типа - статьи

Инсулин и инсулинотерапия: темный лес или стройная система

Инсулин относится к тем немногочисленным, действительно жизнеспасающим лекарствам, которые произвели настоящий переворот в судьбе больных: до получения инсулина в 1922 г. больных инсулинзависимым ("юношеским") сахарным диабетом ждала неминуемая смерть от диабетической комы в течение одного-двух лет от начала заболевания, несмотря на применение самых фантастических и изнурительных диет. С момента создания первого препарата прошло более 75 лет, однако до сих пор остаются актуальными, хотя и резкими, сказанные тогда слова пионера диабетологии Э.П. Джослина (США): "Инсулин - лекарство для умных, а не для дураков, будь то врачи или пациенты". Ему вторит и Дж. Хэрроп, автор первого в мире пособия по инсулинотерапии (1924 г.): "Как часто бывает при появлении новых терапевтических средств, в случае с инсулином мы имеем дело с палкой о двух концах. Если применять его правильно - это благо, а если неправильно - это опасность для больного!

К 1998 г. в России зарегистрировано более 20 препаратов инсулина короткого действия (ИКД) и около 40 препаратов инсулина продленного действия (ИПД). Многолетний опыт консультирования в многопрофильных стационарах заставляет признать, что степень осведомленности врачей-неэндокринологов о свойствах, качественных и количественных различиях препаратов инсулина весьма низка, что приводит к большому числу ошибок в инсулинотерапии. Между тем ориентироваться в препаратах инсулина должен врач любой специальности, поскольку до 3-4% населения в целом и до 10-30% пациентов стационара страдают сахарным диабетом.

Препараты инсулина отличаются друг от друга по степени очистки; источнику получения (бычий, свиной, человеческий); веществам, добавляемым к раствору инсулина (удлиняющим его действие, бактериостатикам и т.д.); концентрации; величине рН; возможности смешивания ИКД с ИПД.

Строение, изготовление и очистка инсулина

Инсулин - двухцепочечный белок с молекулярной массой около 5750 дальтон, состоящий из 51 аминокислоты. Предшественником инсулина является про-инсулин, в котором обе инсулиновые цепочки скреплены молекулой соединительного пептида (С-пептида). Годовая потребность в инсулине в мире составляет около 65 миллиардов единиц (1 единица = 42 мкг чистого вещества), поэтому производство инсулина требует высокотехнологичных способов его массового изготовления. Раньше инсулин экстрагировали из поджелудочных желез крупного рогатого скота или свиней кислотно-спиртовым методом с последующей нейтрализацией и высаливанием; полученный таким образом препарат содержал лишь 89-90% инсулина. Повторным растворением и рекристаллизацией содержание инсулина увеличивали до > 90% (обычная степень очистки).

Для улучшения очистки инсулина далее его подвергают хроматографии. После однократной хроматографии препарата, предварительно прошедшего первичную очистку методом кристаллизации, получают так называемые монопиковые инсулины (помимо инсулина они содержат монодезаминоинсулин, моноаргинининсулин и моноэтилинсулин). После многократной хроматографии удается очистить инсулин до такой степени, при которой никаких примесей практически не остается - эти инсулины называются монокомпонентными (как правило, имеют маркировку на флаконе - МС). Сегодня необходимо стремиться к применению только препаратов инсулина высокой степени очистки: образование циркулирующих антител к инсулину (в конечном итоге снижающих его активность) и местные реакции при их использовании отмечаются значительно реже.

Виды препаратов инсулина по источнику получения

Инсулин свиньи и быка отличается от человеческого по аминокислотному составу: бычий - по трем аминокислотам, а свиной - по одной. Неудивительно, что при лечении бычьим инсулином побочные реакции развиваются гораздо чаще, чем при терапии свиным или человеческим инсулином. Эти реакции выражаются в иммунологической инсулинорезистентности, аллергии к инсулину, липодистрофиях (изменении подкожножировой клетчатки в месте инъекции).

Несмотря на явные недостатки бычьего инсулина, он все еще широко используется в мире, прежде всего в развивающихся странах, большим количеством больных, поскольку благодаря избытку сырья производство его обходится недорого. И все же недостатки бычьего инсулина в иммунологическом плане столь очевидны, что его ни в коем случае не рекомендуется назначать больным впервые выявленным сахарным диабетом, беременным или для кратковременной инсулинотерапии, например в периоперационном периоде. Отрицательные качества бычьего инсулина сохраняются и при использовании его в смеси со свиным, поэтому смешанные (свиной+бычий) инсулины также не стоит использовать для терапии указанных категорий больных.

Препараты инсулина человека по химической структуре полностью идентичны человеческому инсулину. В принципе, инсулин человека можно производить четырьмя способами: 1) полным химическим синтезом; 2) экстракцией из поджелудочных желез человека (оба этих способа не подходят из-за неэкономичности: недостаточной разработанности первого способа и недостатка сырья для массового производства вторым способом); 3) полусинтетическим методом с помощью ферментно-химической замены в положении 30 В-цепи аминокислоты аланина в свином инсулине на треонин; 4) биосинтетическим способом по генноинженерной технологии. Два последних метода позволяют получить человеческий инсулин высокой степени очистки.

Преимущество полусинтетического метода в том, что исходное вещество (свиной инсулин) получают и очищают давно и хорошо известными и усовершенствованными способами. Появлению вторичных примесей после ферментно-химической обработки можно воспрепятствовать соответствующим контролем качества. Недостаток полусинтетического метода заключается в постоянной зависимости производства от исходного сырья - свиного инсулина. При биосинтетическом производстве человеческого инсулина необходимый геномный материал переносят в микроорганизмы, которые начинают синтезировать предшественники инсулина.

Современные технологии на фирмах "Хехст" (Германия), "Эли Лилли" (США) и "Ново Нордиск" (Дания) - это три крупнейших мировых производителя инсулина - отличаются друг от друга по патентно-правовым аспектам. "Эли Лилли", первая фирма, которая приступила к использованию генноинженерной технологии производства инсулина, с 1987 г. работает на человеческом геноме. С его помощью кишечная палочка (E.coli) синтезирует проинсулин, который после ферментного отщепления С-пептида превращается в инсулин (примеры - препараты Хумулин-Р, Хумулин-цинк, Хумулин-Н). "Ново Нордиск" применяет синтетически полученную ДНК для "мини-про-инсулина", то есть такого проинсулина, в котором С-пептид значительно короче, чем в проинсулине человека. Эту синтетическую ДНК вводят в дрожжевые микроорганизмы, которые начинают синтезировать "мини-проинсулин", из которого потом ферментным способом выделяют инсулин, по аминокислотной последовательности соответствующий человеческому (примеры - Актрапид-НМ, Протафан-НМ и Актрафан-НМ).

Основной проблемой биосинтетическиго метода получения инсулина человека является полная очистка конечного продукта от малейших примесей использованных микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности. Новые методы контроля качества гарантируют, что биосинтетические инсулины человека вышеперечисленных производителей свободны от каких-либо вредных примесей; таким образом, их степень очистки и сахароснижающая эффективность отвечают самым высоким требованиям и являются практически одинаковыми. Каких-либо нежелательных побочных действий, зависящих от примесей, эти препараты инсулина не имеют.

Вещества, добавляемые к инсулину

Добавки к инсулину вносят для: а) удлинения действия инсулина и кристаллизации, б) дезинфекции, в) придания препарату буферных свойств (таблица 1).

Таблица 1. Характеристики коммерческих препаратов инсулина (адаптировано по International Textbook on Diabetes, 1997)

Таблица 2. Длительность действия наиболее употребительных препаратов свиного и человеческого инсулина* (упрощенные рекомендации)

а) Удлиняющее действие инсулина. Первый ИПД был создан в конце 30-х гг., чтобы больные смогли делать инъекции реже, чем это было при использовании только ИКД, - по возможности один раз в сутки (было ли это действительно хорошо для больных и каковы преимущества и недостатки той или иной схемы инсулинотерапии - тема другой статьи).

НПХ-инсулин (синонимы - нейтральный протамин Ха-гедорна, NPH, изофан-инсулин, протамин-инсулин) содержит инсулин и протамин в изофанных, то есть равных, количествах, при которых нет избытка ни инсулина, ни протамина. Протамин - белок со щелочными свойствами, который получают из рыбьих молок. Аллергические реакции на него встречаются крайне редко. Нейтральный рН препарата обеспечивается добавлением фосфатного буфера. Чтобы протамин мог образовывать кристаллы инсулина, добавляют небольшое количество цинка, фенола и/или крезола.

Инсулин-цинк-суспензия (ИЦС) был разработан после того, как было обнаружено, что добавление небольших количеств цинка при нейтральном рН удлиняет действие инсулина. Первым препаратом этого типа был инсулин Ленте. Буферные свойства раствору придают не с помощью фосфатного (как в случае с протамин-инсулином), а с помощью других буферов, например ацетатного. Степень замедления действия инсулина в препаратах ИЦС зависит от физического состояния инсулина (величины кристаллов): аморфная ИЦС действует быстрее, чем кристаллическая ИЦС. Из аморфной и кристаллической ИЦС можно сделать смесь, которая по длительности действия будет аналогична НПХ-инсулину. Вначале такая комбинация была стабильной только в том случае, если аморфную часть брали из свиного, а кристаллическую - из бычьего инсулина. Такой состав имеет инсулин Ленте, состоящий из 3 частей свиного аморфного и 7 частей бычьего кристаллического инсулина. Позднее удалось создать инсулин продленного действия с соотношением: 3 части свиного аморфного и 7 частей свиного кристаллического инсулина (Монотард).

Синтетическое вещество сурфен (аминометилхинолил-мочевина) применяется для удлинения действия инсулина в ранее выпускавшемся В-инсулине (Берлин-Хеми). Сурфен вместе с инсулином находится в растворе, поэтому это единственные прозрачные препараты ИПД. Раствор имеет кислый рН. После введения в подкожножировую клетчатку, рН которой нейтрален, происходит выпадение исулин-сурфеновых комплексов в виде аморфных частиц. Продолжительность действия сурфен-инсулина короче, чем НПХ-инсулина и различных ИЦС, а его действие начинается значительно раньше. Часто развивается аллергия к сурфену. Кислый рН этих препаратов может вызвать и местные кожные реакции.

Важнейший факт, который у нас пока не очень широко известен: более короткая продолжительность действия практически всех препаратов инсулина по сравнению с той, которая традиционно указывалась в инструкциях и справочниках, - это особенно относится к инсулинам человека (таблица 2). Ранние исследования с использованием радиоактивной метки показали, что, например, препараты типа ИЦС-кристаллического циркулируют в крови более 36-48 часов. Однако в таких исследованиях констатировалось лишь наличие препарата в крови, включая и его следовые количества. Но это отнюдь не означает, что и его сахароснижающее действие, а именно оно интересует нас как мера клинической активности инсулина, столь же продолжительно. Истинная продолжительность сахароснижающего эффекта была определена более точным методом (метод одновременной инфузии глюкозы и инсулина, или "клэмп") около 10 лет назад.

Оказалось, что длительность сахароснижающего действия препаратов группы ИЦС (Ленте, Лонга, Инсу-лонга, Монотарда, Хумулина-цинка), а также группы НПХ (Протафана, Хомофана, Хумулина-N) не превышает 12-18 часов (в зависимости от дозы), а препаратов типа ИЦС-кристаллической (в том числе Ультраленте и Ультратарда) - 20-22 часов, в очень редких случаях - 24. Поэтому все препараты группы ИЦС и НПХ-инсулина рекомендуется вводить дважды в сутки. По современной классификации они относятся к пролонгированным препаратам промежуточного действия. К препаратам длительного действия относят Ультраленте и Ультратард (ИЦС кристаллическая), хотя для более стабильной базальной концентрации инсулина в крови рекомендуется вводить их не один, а два раза в сутки. Это позволяет уменьшить их дозу и, соответственно, риск гипогликемии. По этой же причине отошли от использования препаратов типа ИЦС-аморфной (Семиленте, Семилонга), которые действуют не половину суток, как считали ранее, а 8-10 часов и не удовлетворяют требованиям к фоновым инсулинам.

В инструкциях к препаратам группы ИЦС более позднего выпуска, например Инсулонгу и Монотарду, уже указываются новые данные о продолжительности их действия (до 18 часов). Иногда эндокринологи назначают больным одновременно препарат типа Ленте (полагая, что он действует 24 часа) плюс Инсулонг (считая его близким к аморфному). Это ошибочно, так как профиль действия перечисленных препаратов одинаков, и назначать их в смеси нецелесообразно.

б) Дезинфицирующие вещества и консерванты. Дезинфицирующим действием обладают некоторые из субстанций, которые и без того необходимо вносить в препарат по фармако-технологическим соображениям. Так, например, в НПХ уже содержатся фенол и крезол (оба вещества обладают неприятным запахом). Метил парабензоат (метилпарабен), напротив, не имеет запаха. Все дезинфицирующие вещества в тех концентрациях, в которых они присутствуют в препаратах инсулина, не оказывают какого-либо отрицательного влияния. В препараты ИЦС нельзя добавлять фенол, изменяющий физические свойства частиц инсулина, поэтому данные препараты содержат метилпарабен. Ионы цинка, содержащиеся в этих препаратах, также оказывают антимикробное действие. Несмотря на многократное введение иглы во флакон с инсулином, такая многоступенчатая антибактериальная защита предотвращает осложнения, которые могли бы возникнуть из-за их бактериального обсеменения.

в) Вещества, необходимые для кристаллизации и придания буферных свойств. Для перевода инсулина в кристаллическое состояние в ИЦС необходимо добавлять NaCl. Некоторые препараты в качестве буфера содержат фосфаты. Фосфатсодержащий инсулин ни в коем случае нельзя смешивать с ИЦС! Иначе может выпасть осадок фосфата цинка, который непредсказуемым образом укоротит продолжительность действия цинк-инсулина.

Концентрация инсулина

Первые препараты инсулина содержали лишь 1 единицу инсулина в 1 мл. Позже их концентрация была увеличена. Большинство препаратов, использующихся в России, содержат 40 единиц инсулина в 1 мл (U-40). Однако во многих странах применяется инсулин, содержащий 100 единиц в 1 мл (U-100). Целесообразность перехода к U-100-инсулину у нас в стране пока вызывает сомнения.

Проблемы возникают уже сейчас, когда часть больных стала пользоваться инъекторами инсулина (шприц-ручками), в которых применяются специальные картриджи (пенфиллы) с инсулином U-100. В случае поломки шприца-ручки некоторые больные набирают U-100-инсулин из пенфиллов инсулиновыми шприцами, предназначенными для инсулина U-40 (и градуированными именно на эту концентрацию).

Практически никто из больных (да и многие врачи) не отдают себе отчета в том, что градуировка шприцев на единицы инсулина есть не что иное, как градуировка по объему раствора, рассчитанная именно на U-40-инсулин: 4 ед инсулина соответствуют 0,1 мл раствора, 6 ед - 0,15 мл и так далее, вплоть до 40 единиц, соответствующих 1 мл раствора (еще раз подчеркнем: при концентрации инсулина 40 ед/мл!). Если в такой шприц набрать инсулин с концентрацией 100 ед/мл до метки, например, 20 единиц, то получится, что в набранном объеме (0,5 мл) содержится уже 100 ед/мл х 0,5 = 50 единиц инсулина! Таким образом, набирая U-100-инсулин в обычные инсулиновые шприцы и ориентируясь при этом на метки "единиц", мы всякий раз будем набирать дозу (100 ед/мл: 40 ед/ мл), превышающую в 2,5 раза ту, что отмечена возле данного деления шприца. Если больной или врач вовремя не обратят внимание на эту ошибку, возможны случаи тяжелых гипогликемий из-за передозировки инсулина, что мы неоднократно и наблюдали на практике.

В последнее время в нашу страну по каналам гуманитарной помощи попадали инсулиновые шприцы, предназначенные для U-100-инсулина и градуированные именно для него. По ошибке в эти шприцы можно набрать из флаконов привычный нам U-40-инсулин, и тогда доза инсулина в шприце, рассуждая аналогично, однако "в обратную сторону", окажется в 2,5 раза меньше той, что указана возле соответствующего деления шприца. Как следствие этого, можно ожидать "необъяснимое" повышение сахара крови - необъяснимого, впрочем, если не знать следующего правила: ддя каждой концентрации инсулина - соответствующий шприц!

Тщательно продуманный план, по которому осуществляли переход на U-100-инсулин, например в Швейцарии, может служить образцом. Однако он требует тесного взаимодействия и обучения всех участвующих сторон: больных, врачей, фармацевтов, промышленности и администрации.

рН инсулинового раствора

Некоторые препараты инсулина выпускаются в растворах с кислым рН (например, таким был отечественный препарат "инсулин для инъекций", или "простой инсулин"; Депот-инсулин S, Депот-инсулин CR, Комб-инсулин и Комб-инсулин S, Германия). Кислые инсулины дают гораздо более выраженные иммунологические реакции на экзогенный инсулин и повышенную частоту реакций местной непереносимости. В настоящее время от применения препаратов инсулина с кислым рН практически отказались.

Смешивание инсулинов короткого и продленного действия

Современная инсулинотерапия, особенно при сахарном диабете I типа, обычно предусматривает применение как ИКД, так и ИПД. Больным было бы удобнее, если бы препараты ИКД и ИПД можно было смешивать в одном шприце и вводить одновременно, делая не два прокола кожи, а один. Предпосылкой терапии такого рода служит наличие химической и галеновой (т.е. зависящей от состава) сочетаемости ИКД и ИПД.

Особенно важно то, чтобы при смешивании ИКД и ИПД не растягивалось и не пропадало быстрое начало действия ИКД. Доказано, что ИКД можно смешивать в одном шприце с изофанным НПХ-инсулином, при этом быстрое начало действия ИКД не тормозится. Смеси этих инсулинов можно хранить.

Что касается препаратов ИЦС, то уже давно было известно, что кристаллическую ИЦС нельзя смешивать с ИКД, поскольку избыток цинка превращает ИКД в ИПД - по крайней мере, частично. Это доказано для Ультратарда. Если набрать в один шприц смесь Актрапида-НМ (ИКД) с Монотардом-НМ (ИПД) и сразу ввести ее под кожу, биодоступность ИКД уменьшается, поэтому начало его действия наступает позже, чем при раздельном введении этих препаратов. Поэтому смешивать Актрапид-НМ с Монотардом-НМ тоже нельзя.

Некоторые больные вначале вводят ИКД, а затем, оставив иглу под кожей и слегка изменив ее направление, через нее же вводят цинк-инсулин. Хотя научных исследований по этому способу проводилось мало, нельзя исключить, что в части случаев и при таком введении под кожей образуется смесь ИКД с цинк-инсулином, что нарушит всасывание первого компонента. Поэтому мы рекомендуем совершенно раздельное введение ИКД и цинк-инсулина (в виде двух отдельных инъекций в участки кожи, отстоящие друг от друга не менее чем на 1 см; понятно, что это менее удобно, чем применение протамин-инсулина в одном шприце с ИКД).

При смешивании с сурфен-инсулинами или неизофанными НПХ-инсулинами ИКД частично или полностью превращается в ИПД, поэтому приготовление подобных смесей нецелесообразно. В нашей стране отношение к смешиванию препаратов инсулина прошло два этапа. Вначале многие смешивали в одном шприце любые препараты инсулина, не зная об их особенностях. Затем перешли к другой крайности, вообще отказавшись от смешивания ИКД с ИПД и вводя их только раздельно, тем самым количество инъекций (проколов кожи) удваивалось. По-видимому, необходимо активнее доводить информацию о возможности смешивания ИКД и изофанного НПХ-инсулина до тех больных, которые ими пользуются.

Выпускаются и так называемые комбинированные инсулины - комбинации ИКД с НПХ-инсулинами в фиксированном процентном соотношении. Наиболее оправдывают себя смеси, содержащие 30% простого и 70% НПХ-инсулина, например инсулин Микстард и Актрафан-НМ (Ново Нордиск), Профиль III (Эли Лилли) или 25% простого и 75% НПХ-исулина, например Депот-Н-инсулин (Хехст). Однако такие комбинированные препараты больше подходят для больных, которым свойственны постоянный образ жизни, режим питания и двигательной активности (например, для пожилых больных сахарным диабетом II типа), так как они неудобны для проведения современной "гибкой" инсулинотерапии с частым изменением дозы ИКД при относительно мало меняющейся дозе ИПД.

Какие препараты инсулина лучше применять?

Собственно говоря, для эффективной инсулинотерапии требуется лишь один препарат ИКД и один препарат ИПД, которые можно было бы смешивать друг с другом, а также - в основном для пожилых больных - препарат инсулина комбинированного действия. Согласно современным рекомендациям, следует использовать препараты инсулина, соответствующие следующим критериям: высокая степень очистки; нейтральный рН; возможность смешивания ИКД и ИПД. Из группы ИПД желательно применять препараты с продолжительностью действия 12-18 часов, подходящие для двукратного введения в сутки. Препараты типа Семиленте и Ленте в развитых странах практически не используются: первые - из-за недостаточной продолжительности действия (менее 10 часов), вторые - из-за наличия в них бычьего инсулина и невозможности смешивания в одном шприце с ИКД.

С тех пор, как в распоряжении врача есть одновременно и человеческий, и высокоочищенный свиной инсулин, возникает вопрос: нужно ли вообще использовать последний. Установлено, что терапия полусинтетическим и биосинтетическим инсулином человека надежна и не сопряжена с побочными действиями, которые можно было бы отнести к способу получения препаратов. По сравнению с бычьим инсулин человека обладает преимуществами вследствие незначительной антигенности. Однако по сравнению с высокоочищенными свиными инсулинами это преимущество инсулина человека выражено гораздо меньше и не является точно доказанным. Иммунологические исследования больных, которые либо с самого начала получали человеческий инсулин, либо были переведены на него в процессе лечения, показали, что при подкожном введении инсулина человека также образуются циркулирующие антитела к инсулину. Это явление, поначалу весьма удивившее диабетологов, объясняют тем, что при подкожном введении происходит локальное энзиматическое разрушение инсулина, образующиеся фрагменты которого могут являться аллергенами. В любом случае, проявления и степень иммунной реакции при лечении человеческим инсулином весьма незначительны. Как при лечении впервые выявленных больных, так и при переводе с других препаратов инсулин человека выгодно отличается от бычьего. Однако различия в сахароснижающем действии между человеческим и свиным монокомпонентным инсулином отсутствуют, в иммунологическом отношении - невелики, а по данным некоторых исследований, и вовсе минимальны: антитела к инсулину в том и в другом случае образуются примерно в 5-8% случаев. Строго говоря, перевод на инсулин человека абсолютно показан в случаях иммунологической инсулинорезистентности или аллергии и при местной непереносимости свиного инсулина; при лечении больных впервые выявленным сахарным диабетом I типа; при необходимости временной инсулинотерапии (например, при операции).

Большой ошибкой будет считать, что можно улучшить компенсацию обмена веществ, в том числе решить проблему так называемого лабильного диабета только за счет перевода больного со свиного на человеческий инсулин. От надежд такого рода больного (и врача) следует настойчиво предостеречь: они не имеют под собой никаких оснований.

В 1990-91 гг. мы проанализировали эффективность использования различных видов инсулина в случайной выборке из 120 больных сахарным диабетом I типа (таблица 3). При этом оказалось, что при лечении препаратами как человеческого инсулина, так и инсулина животного происхождения интегральный показатель углеводного обмена за последние 3 месяца (гликированный гемоглобин, или НbА1) свидетельствовал о выраженной декомпенсации (о среднем уровне гликемии около 15-16 ммоль/л). После этого больные прошли специальную программу обучения, начали проводить самоконтроль глюкозы крови и научились самостоятельно изменять дозу инсулина; им было предоставлено самим выбирать, какими препаратами инсулина пользоваться. Через год у всех больных произошло значительное улучшение компенсации углеводного обмена, и опять она не зависела от пида инсулина. Аналогичным образом отсутствовала и разница в средней потребности в инсулине на килограмм массы тела - как исходно, так и в динамике. Нисколько не желая умалить достоинств инсулина человека в иммунологическом плане, мы лишь хотим продемонстрировать, что сам по себе он не является ни необходимым, ни достаточным для достижения хорошей компенсации углеводного обмена. О чем нужно помнить при переводе на инсулин человека? У больных, которые на фоне лечения инсулином животного происхождения имели высокий титр антител к инсулину, в течение месяцев после перевода на человеческий инсулин титр антител снижается, поэтому длительность действия инсулина может укорачиваться, а максимальный сахаросодержащий эффект - несколько усиливается. Человеческий ИКД начинает действовать несколько быстрее, чем свиной. При переводе на инсулин человека больных следует информировать об этих возможных изменениях времени действия инсулина. Важно, чтобы больной вводил инсулина не больше, чем нужно; при этом необходимо регулярно удостоверяться в том, нельзя ли достичь хорошей компенсации на меньшей дозе инсулина, особенно ИПД. Но столь же важно и обратное: доза инсулина не должна быть меньше той, которая необходима конкретному больному для хорошей компенсации.

Таблица 3. Вид инсулина и компенсация углеводного обмена: большие надежды? (собственные данные, 6)

Распространено мнение, что после перевода с инсулина животного происхождения на инсулин человека доза препарата должна быть уменьшена из-за возможных гипогликемий. Это верно лишь для тех больных, у которых исходно был высокий титр антител к инсулину, частично связывающих экзогенный инсулин животного происхождения и, следовательно, снижающих уровень свободного (т.е. активно действующего) инсулина в плазме. Человеческий инсулин этими антителами не связывается или связывается в очень небольшой степени. Кроме того, титр антител после перевода на инсулин человека с течением времени падает; все это ведет к тому, что уровень свободного инсулина становится выше, чем имелся при той же дозе инсулина животного происхождения, а это может сопровождаться появлением гипогликемий. Однако если больной до перевода на человеческий инсулин не имел высокого титра антител к инсулину, то ожидать снижения дозы нет никаких оснований. Второй важный фактор, влияющий на возможное снижение дозы инсулина, - степень гипергликемии. У длительно декомпенсированных больных развивается временное снижение чувствительности к экзогенному инсулину (теория "глюкозной токсичности"). Если в это время пытаться компенсировать их с помощью инсулина животного происхождения, потребуется существенное увеличение дозы. Если же перевести их на инсулин человека в прежней дозе, то, согласно описанному выше механизму, уровень свободного инсулина станет выше, произойдет как бы относительное увеличение дозы "внутри" организма больного, что и позволит улучшить компенсацию. Если же дозу инсулина человека снизить сразу, не ожидая снижения гликемии и появления легких гипогликемий, то уровни свободного инсулина в этом случае окажутся недостаточными для преодоления исходной декомпенсации и преимуществ от перевода на инсулин человека не будет получено.

К сожалению, это и происходит у очень многих больных, когда врачи, в отсутствие возможности определить уровень антител, выполняют ошибочную устаревшую инструкцию, которая гласит: при переводе на инсулин человека следует сразу уменьшить дозу инсулина на 25%. Как же поступать с дозой инсулина человека на практике? Нужно руководствоваться двумя моментами: а) коррекцию дозы инсулина в любую сторону проводят только в соответствии с реальным уровнем гликемии; снижение дозы требуется лишь после появления легких гипогликемий; б) потребность в инсулине может снизиться у разных больных в разное время - как сразу после перевода, так и лишь через несколько недель или месяцев, но может и не снизиться вообще.

Фармакокинетика подкожно введенного инсулина

После инъекции инсулин может оказать сахароснижающее действие только после того, как он достигнет тканей-мишений (в первую очередь печени, мышц и жировой ткани), а для этого он должен всосаться из подкожной клетчатки в кровь. Молекулярно-биологические механизмы всасывания инсулина в кровоток после подкожного введения не ясны окончательно и по сей день. Сейчас, когда уже доказано, что целью лечения больных сахарным диабетом с большой ожидаемой продолжительностью предстоящей жизни является (почти) нормогликемия, все яснее становится роль как можно более постоянной, предсказуемой абсорбции подкожно введенного инсулина как одной из важнейших предпосылок успеха лечения.

При этом следует учитывать, что подкожное введение инсулина в принципе нефизиологично, поскольку оно осуществляется в место, не самое подходящее с анатомической и физиологической точки зрения. Основное действие инсулина в плане регуляции гомеостаза глюкозы разворачивается в печени; уже в процессе первого прохождения через печень инсулина, который образуется в поджелудочной железе и поступает в систему воротной вены, элиминируется примерно половина этого гормона, и лишь остальное количество попадает в периферическое кровообращение. В результате уровень инсулина в крови воротной вены существенно выше, чем на периферии. При подкожном введении инсулина он вначале проходит по большому и малому кругам кровообращения и лишь затем по печеночным артериям достигает мишени - гепатоцитов. Понятно, что в этом случае для достижения физиологической концентрации инсулина в печени необходим гораздо более высокий уровень инсулина в периферической крови, чем это бывает у здорового человека. По этой причине при подкожном введении инсулина при сахарном диабете приходится считаться с наличием различной степени периферической гиперинсулинемии.

Другая проблема при подкожной инсулинотерапии заключается в изменении периода полужизни инсулина. У здорового человека период полужизни циркулирующего инсулина составляет около 4 минут. После всасывания подкожно введенного ИКД период жизни удлиняется примерно в 10 раз (до 40 минут). Период полужизни ИПД вполне может растянуться до нескольких часов. Это существенно нарушает гибкость "тонкой" регуляции гомеостаза глюкозы.

С помощью фармакокинетических исследований удалось точно описать кинетику всасывания подкожно введенного ИКД. Высокоочищенные препараты свиного инсулина, а соответственно и препараты инсулина человека, всасываются очень быстро: уже через 10 минут после инъекции отмечается значительный подъем уровня инсулина в сыворотке. Примерно через 60 минут достигается плато биодоступности инсулина, а снижение уровня циркулирующего инсулина до исходных величин растягивается на несколько часов, в то время как в физиологических условиях уменьшение инсулинемии до базального уровня наблюдается в течение немногих минут после прекращения выброса инсулина.

Некоторая часть (не менее 10-20%) подкожно введенного инсулина подвергается энзиматическому расщеплению в месте инъекции еще до того, как он попадает в кровоток. Существует довольно редкая форма инсулинорезистентности, когда еще большая часть введенной дозы инсулина подвергается деградации в подкожной клетчатке. Эту особую форму инсулинорезистентности, при которой для достижения компенсации обмена веществ требуются астрономические количества инсулина, можно легко диагностировать по различию в сахароснижающем действии ИКД при подкожном и внутривенном введении.

Различия в процессе локальной деградации инсулина в зависимости от места инъекции, а также различия между больными играют определенную роль в том, что добиться стабильного уровня сахара крови при подкожной заместительной инсулинотерапии достаточно трудно. Не вполне ясны и механизмы дальнейшего транспорта инсулина на его пути от места подкожного введения в кровоток. Более 80% введенного ИКД проходит прямо в кровеносные капилляры, и лишь очень небольшая и непостоянная часть его попадает в кровоток через лимфатические пути. Возможно, изменения базальных мембран и эндотелия сосудов при диабетических микроангиопатиях небезразличны для процесса всасывания инсулина.

Физико-химические основы всасывания ИПД до сих пор практически не определены; выявлена существенная вариабельность кинетики всасывания у разных больных.

На всасывание инсулина влияет ряд факторов.

Место инъекции.

Кинетика всасывания подкожно введенного ИКД зависит от анатомического строения места инъекции. Это особенно заметно при патологических изменениях подкожножировой клетчатки, например липодистрофиях. Введение инсулина в измененные участки кожи сопровождается непредсказуемыми колебаниями его всасывания, поэтому инъекций в такие участки следует избегать.

Нам неоднократно приходилось сталкиваться и со случаями, когда и больной, и его врач были убеждены в "тяжести" диабета и инсулинорезистентности, что проявлялось в невозможности добиться компенсации даже на больших дозах человеческого инсулина. Простейший осмотр пациента позволял выявить причину: следы от инъекций располагались вплотную друг к другу на маленьком участке кожи диаметром не более 2-3 см, над уплотненным, утолщенным слоем подкожной клетчатки. При расспросе больных выяснилось, что они (или медицинские сестры!) неделями или месяцами вводили инсулин в этот участок. Возникшие при этом изменения подкожножировой клетчатки существенно замедляют и уменьшают всасывание инсулина в кровоток, что снижает эффективность его действия. Смена места инъекции и соблюдение необходимого расстояния между отдельными проколами кожи (не менее 1 см) позволяют быстро ликвидировать мнимую инсулинорезистентность. Вследствие анатомических различий в плотности капилляров подкожного слоя в различных регионах тела даже при неизменной подкожножировой клетчатке инсулин всасывается по-разному. Так, из области живота инсулин поступает в кровоток существенно быстрее, чем после введения его в область бедра; инъекция в плечо, которую предпочитают многие больные, по скорости всасывания инсулина занимает промежуточное положение. При нерегулярной и бессистемной смене мест инъекции от одной области тела к другой также могут возникнуть выраженные колебания сахароснижающего действия инсулина; так, эффект ИКД начнется раньше и будет более выражен при введении инсулина в область живота по сравнению с введением его в бедро.

Вот почему смена мест инъекции (живот - бедро - плечо) не должна быть хаотичной; место инъекции необходимо последовательно менять в пределах одной области по определенной схеме: например, утром всегда делать инъекцию в живот, в обед - в плечо, вечером - в бедро или же все инъекции - в область живота.

Температура.

Особенно заметные изменения всасывания инсулина можно наблюдать при изменении температуры кожи в месте инъекции. Так, горячая ванна или прикладывание горячей грелки резко ускоряет абсорбцию инсулина, а после холодной ванны всасывание надолго тормозится. Указанные эффекты выражены настолько сильно, что могут клинически значимо влиять на компенсацию углеводного обмена. Так, летом пребывание под палящим солнцем приводит не только к солнечным ожогам, но и к значительному ускорению всасывания инсулина и, как следствие, гипогликемиям, о чем следует предупреждать больных. Напротив, сауна, в отличие от прежних предположений о ней, очевидно, не вызывает никакого заметного ускорения всасывания инсулина. Вероятно, здесь накладывается друг на друга действие различных, противоположных друг другу факторов. Не рекомендуется вводить инсулин, только что вынутый из холодильника (медленное всасывание). Раствор инсулина должен иметь комнатную температуру, поэтому начатый флакон лучше хранить вне холодильника, в темном месте.

Массаж места инъекции.

Самого сильного ускорения всасывания инсулина можно достичь путем легкого массажа места инъекции сразу же после введения. Опять-таки это надо делать либо постоянно, либо не делать совсем.

Мышечная работа.

При мышечной работе в определенных условиях может произойти выраженное ускорение действия инсулина. Длительное время это явление переоценивали в качестве возможной причины гипогликемии, возникающей при физической нагрузке. Дело доходило даже до того, что для профилактики гипогликемии на фоне мышечной работы больным рекомендовали вводить предшествующую нагрузке дозу инсулина в тот участок тела, который меньше всего или совсем не будет участвовать в работе. Однако эту рекомендацию нельзя считать разумной.

Во-первых, видов физической активности, которые изолированно затрагивают только некоторые, определенные части тела, очень мало. Во-вторых, ускорение всасывания инсулина выражено существенно только тогда, когда физическая нагрузка на данный участок тела имеет место в пределах первого получаса после инъекции, что практически встречается довольно редко. В-третьих, показано, что усиление сахароснижающего действия физической нагрузки через 45 минут после введения ИКД совсем не зависит от того, куда был введен инсулин - в плечо или бедро, так как основной механизм действия физической нагрузки - усиление утилизации глюкозы тканями, а не ускорение всасывания инсулина.

Таким образом, рекомендация менять место инъекции перед мышечной работой для профилактики гипогликемий неэффективна. Именно в результате этой нецелесообразной рекомендации в последние годы были отмечены многочисленные случаи тяжелых гипогликемий у больных диабетом на фоне занятий спортом. Чтобы избежать гипогликемии при физической нагрузке, нужно прибегать к давно известным правилам: прием дополнительного количества углеводов (при кратковременной) и/или снижение дозы инсулина (при длительной мышечной работе).Глубина инъекции.

Часто забывают о такой причине непонятных колебаний сахара в крови, как случайное внутримышечное или внутрикожное введение инсулина. Сделанная по ошибке и оставшаяся незамеченной (ввиду своей безболезненности) внутримышечная инъекция возможна как раз при использовании современных тончайших и коротких инсулиновых игл. У худых больных слой подкожножировой клетчатки на участках тела, куда обычно делают инъекции инсулина, чаще всего гораздо тоньше 12 мм. Длина игл шприцев-ручек и одноразовых инсулиновых шприцев равняется 12-13 мм, поэтому, если вкалывать иглу перпендикулярно к поверхности кожи, в большинстве случаев инсулин будет введен внутримышечно. Такую "перпендикулярную" инъекцию часто делают именно те, кто пользуется шприцами-ручками, поскольку эта техника наглядно представлена на многих промышленно выпускаемых инструкциях. Чтобы обеспечить по возможности одинаковое, унифицированное всасывание инсулина из подкожножировой клетчатки, необходимо взять складку кожи и вколоть иглу под углом 45 градусов.

С другой стороны, внутримышечное введение инсулина упомянутыми иглами безболезненно и безопасно. Хорошо обученные больные могут успешно пользоваться этой техникой, например, перед приемом быстроусвояемых углеводов или в случае кетоацидотической декомпенсации, чтобы ускорить действие ИКД. После внутримышечного введения инсулина в плечо или бедро он всасывается значительно быстрее, чем после подкожного. При введении в область живота различия между подкожной и внутримышечной инъекцией выражены меньше. Однако внутримышечное введение препаратов ИПД не рекомендуется из-за укорочения продолжительности действия и усиления нежелательных колебаний активности.

При случайном внутрикожном введении (что бывает, если иглу вкалывают под слишком малым углом к коже или неглубоко) инсулин всасывается плохо, а в месте инъекции может возникать покраснение и болезненность, которые иногда ошибочно трактуются как аллергия.

Доза инсулина.

Доказано, что продолжительность действия инсулина зависит от введенной разовой дозы (см. таблицу 2). После подкожного введения Актрапида в дозе 0,1 ед/кг достоверное повышение инсулинемии наблюдается на протяжении 4-6 часов; при повышении дозы до 0,2 ед/кг удваивается не только активность, но и продолжительность действия инсулина. Иными словами, при введении 6 ед ИКД больному весом 60 кг активное сахароснижающее действие будет проявляться, как правило, в течение 4 часов (редко - дольше, так как не всегда незначительно повышенный уровень инсулина в крови оказывает существенное влияние на гликемию); введение этому же больному 12 ед ИКД будет сопровождаться сахароснижающим эффектом примерно до 7 часов. Не следует забывать при этом, что переваривание большинства блюд (независимо от съеденного количества) заканчивается через 4-6 часов!

Таким образом, инсулин как лекарственное средство уникален в том отношении, что его клиническая эффективность зависит не только и, может быть, не столько от характеристик препаратов как таковых, но и - в огромной степени! - от многочисленных факторов, связанных с обращением с препаратами и техникой введения. Не будет преувеличением утверждение, что значительный процент случаев так называемого лабильного диабета, то есть нерегулярных и непредсказуемых колебаний сахара крови при сахарном диабете I типа, на самом деле не является каким-то клиническим вариантом течения заболевания, а развивается вследствие недостаточного знания вышеописанных феноменов и их неучета при проведении инсулинотерапии. О факторах, влияющих на фармакокинетику инсулина, и особенностях различных препаратов необходимо информировать больных при обучении. Врач и больной должны учитывать возможные отклонения длительности и силы действия препаратов инсулина от традиционных схем и стараться выработать индивидуальную инсулинотерапию, а не следовать жесткому плану, который вряд ли приведет к успеху по вышеупомянутым причинам.

Литература

1. Sonnenberg G.E., Berger M. Human insulin - much ado about one amino acid? Diabetologia (1983), 25, p. 457-459.
2. Berger M., Cueppers H.J. et al. Absorption inetics and biological effects of subcutaneously injected insulin preparations. Diabetes Care (1982), 5, p. 77-91.
3. Frid A., Linden B. (1986). Where do learn diabetics inject their insulin? A study using computed tomography. Br Med J (1986), 292, p. 1638.
4. Sonnenberg G.E., Chantelau E.A. et al. Human and porcine regular insulins are equally effective in subcutaneous replacement therapy. Diabetes (1982), 31, p. 600-602.
5. Stare A.A., Heinemann L. et al. The action profile of human insulin preparations. Diabetic Medicine (1989), 6, p. 239-244.
6. Antsiferov M., Starostina Т., Galstjan G., Dedov I. IDF Bulletin (1992), suppi. 1; v. 37, N3, p. 7.

Гормоны регулируют многие важные функции нашего организма, они действуют через кровь и работают как ключи «открывающие двери». Инсулин - это гормон, синтезируемый поджелудочной железой, а именно специальным типом клеток - бета-клетками. β-клетки находятся в определенных частях поджелудочной железы, известных как островки Лангерганса, которые помимо β-клеток содержат также α-клетки, продуцирующие гормон глюкагон, δ(D)-клетки, синтезирующие соматостатин и F-клетки, вырабатывающие панкреатический полипептид (функция которого до сих пор недостаточно изучена). У поджелудочной железы также есть другая важная функция, она вырабатывает ферменты, участвующие в пищеварении. Эта функция поджелудочной железы не нарушается у людей с сахарным диабетом.

Причина, по которой инсулин так важен для организма - это то, что он действует как ключ, «открывающий двери» для глюкозы внутрь клетки. Как только человек видит еду или чувствует ее запах, его β-клетки получают сигналы к увеличению продукции инсулина. А после того, как еда попала в желудок и кишечник, другие специальные гормоны посылают еще больше сигналов бета-клеткам, чтобы они увеличили продукцию инсулина.

Бета-клетки содержат встроенный «глюкометр», который регистрирует, когда уровень глюкозы крови повышается, и отвечают, посылая правильное количество инсулина в кровь. Когда люди без сахарного диабета едят пищу, концентрация инсулина в крови резко возрастает, это необходимо для переноса глюкозы, полученной из еды, внутрь клеток. У таких людей глюкоза крови обычно не поднимается более чем на 1-2 ммоль/л после еды.

Инсулин переносится кровью к различным клеткам организма и связывается на их поверхности со специальными рецепторами к инсулину, в результате чего клетки становятся проницаемыми для глюкозы. Но не всем клеткам организма необходим инсулин для транспортировки глюкозы. Есть «инсулиннезависимые» клетки, они поглощают глюкозу без участия инсулина, прямо пропорционально концентрации глюкозы крови. Они находятся в головном мозге, нервных волокнах, сетчатке глаза, почках и надпочечниках, также в сосудистой стенке и форменных элементах крови (эритроцитах).

Это может показаться нелогичным, что некоторым клеткам не нужен инсулин для переноса глюкозы. Однако, в ситуациях, когда в организме низкий уровень глюкозы, продукция инсулина останавливается, тем самым сохраняя глюкозу для наиболее важных органов. Если у вас есть сахарный диабет и ваш уровень глюкозы крови высокий, инсулиннезависимые клетки будут поглощать большое количество глюкозы, и в результате это приведет к повреждению клеток и, следовательно, функционированию органа в целом.

Организму требуется небольшое количество инсулина даже между приемами пищи и в течение ночи, чтобы приспособить глюкозу, поступающую из печени. Это и называется «базальной» секрецией инсулина. У людей без сахарного диабета количество этого инсулина составляет 30-50% от количества общего суточного инсулина. Также есть «стимулированная» секреция инсулина, который вырабатывается на прием пищи.

Большое количество углеводов, поступающих к нам с едой, хранится в печени в виде гликогена (это углевод, способный быстро распадаться с образованием глюкозы).

Если человек ест больше, чем ему необходимо, то избыток углеводов трансформируется в жиры, которые хранятся в жировой ткани. Организм человека имеет почти неограниченные возможности для накопления жира.

Напротив, белки (аминокислоты) могут быть использованы различными тканями организма, но у них нет никакого определенного места хранения. Печень способна синтезировать глюкозу не только из гликогена, но также и из аминокислот, например, если вы не ели в течение длительного времени. Но при этом происходит разрушение тканей, так как в организме нет определенного депо аминокислот (Рис.1).

Рис.1. Углеводы в организме (R. Hanas “Type 1 Diabetes in children, adolescents and young adults”, 3 d edition, Class publishing, London, 2007).

Поджелудочная железа

Поджелудочная железа - это непарный орган размером с ладонь, расположенный в брюшной полости, близко к желудку. Она выполняет две основные функции: производит ферменты, которые помогают переваривать пищу, и производит инсулин, который помогает контролировать уровень глюкозы крови. Пищеварительные ферменты из поджелудочной железы попадают в кишечник через проток поджелудочной железы. Он впадает в двенадцатиперстную кишку вместе с желчным протоком, который выводит желчь из печени и желчного пузыря. В поджелудочной железе находится около одного миллиона островков Лангерганса. Инсулин производится бета-клетками островков и высвобождается непосредственно в мелкие кровеносные сосуды, проходящие через поджелудочную железу.

Клеточный метаболизм

Здоровая клетка

Сахар из еды всасывается в кишечнике и поступает в кровь в форме глюкозы (декстрозы) и фруктозы. Глюкоза должна зайти в клетки для того чтобы она могла быть использована для продукции энергии или других метаболических процессов. Гормон инсулин необходим для того, чтобы «открыть дверь», то есть сделать возможным транспорт глюкозы внутрь клетки через клеточную стенку. После того, как глюкоза попадает внутрь клетки, она превращается с помощью кислорода в углекислый газ, воду и энергию. Углекислый газ затем поступает в легкие, где происходит обмен его на кислород (Рис.2).

Рис. 2. Поддержание уровня глюкозы крови в норме (R. Hanas “Type 1 Diabetes in children, adolescents and young adults”, 3 d edition, Class publishing, London, 2007).

Энергия жизненно необходима клеткам для того, чтобы они функционировали должным образом. Кроме того, глюкоза в форме гликогена хранится в печени и мышцах для дальнейшего использования.

Головной мозг, однако, не способен хранить глюкозу в виде гликогена. Следовательно, он находится в постоянной зависимости от уровня глюкозы крови.

Голодание

Когда человек голодает, в крови снижается уровень глюкозы. В этом случае дверь, открытая с помощью инсулина, не окажет никакой пользы. У людей без сахарного диабета продукция инсулина останавливается почти полностью, когда уровень глюкозы крови снижается. Альфа-клетки поджелудочной железы распознают низкий уровень глюкозы крови и секретируют в кровоток гормон глюкагон. Глюкагон действует как сигнал для клеток печени, чтобы они высвободили глюкозу из своего резерва гликогена. Есть и другие гормоны, которые также могут синтезироваться, когда человек голодает (такие как адреналин, кортизол и гормон роста).

Но если голодание продолжается, то организм будет использовать следующую резервную систему, чтобы поддержать концентрацию глюкозы крови на должном уровне. Жиры распадаются на жирные кислоты и глицерол. Жирные кислоты трансформируются в кетоны в печени, а из глицерола образуется глюкоза. Эти реакции будут происходить, если вы длительно голодаете (например, во время поста) или вы настолько больны, что не можете есть (например, при гастроэнтерите) (Рис.3).

Все клетки нашего организма (за исключением головного мозга) могут использовать жирные кислоты в качестве источника энергии. Однако, только мышцы, сердце, почки и головной мозг могут использовать кетоны как источник энергии.

Во время длительного голодания кетоны могут обеспечивать до 2/3 потребности мозга в энергии. У детей кетоны образуются быстрее и достигают большей концентрации, чем у взрослых.

Несмотря на то, что клетки извлекают определенную энергию из кетонов, ее все равно меньше, чем когда они используют глюкозу.

Если организм находится без еды слишком долго, то белки из мышечной ткани начинают распадаться, и превращаться в глюкозу.

Рис. 3. Поддержание уровня глюкозы во время голодания (R. Hanas “Type 1 Diabetes in children, adolescents and young adults”, 3 d edition, Class publishing, London, 2007).

Сахарный диабет 1 типа и абсолютная недостаточность инсулина. Механизм заболевания - предпосылки разъяснения.

Сахарный диабет 1 типа - это заболевание, при котором отсутствует свой инсулин. В результате этого глюкоза не может зайти в клетки. Клетки в этой ситуации действуют так, как будто они находятся в фазе голодания, описанной выше. Ваш организм будет пытаться поднять уровень глюкозы крови до еще более высоких значений, так как он считает, что причиной отсутствия глюкозы внутри клеток является низкий уровень глюкозы крови. Такие гормоны как адреналин и глюкагон посылают сигналы для выброса глюкозы из печени (активируют распад гликогена).

В этой ситуации, однако, голодание происходит в период изобилия, то есть высокой концентрации глюкозы крови. Организму сложно справиться с большой концентрацией глюкозы, и она начинает выходить с мочой. В это время внутри клеток происходит синтез жирных кислот, которые затем трансформируются в кетоны в печени, и они также начинают выделяться с мочой. Когда человеку назначается инсулин, его клетки начинают снова нормально функционировать и порочный круг прекращается (Рис. 4).

Рис. 4. Дефицит инсулина и сахарный диабет 1 типа (R. Hanas “Type 1 Diabetes in children, adolescents and young adults”, 3 d edition, Class publishing, London, 2007).

ИНСУЛИН
белковый гормон, вырабатываемый поджелудочной железой и регулирующий уровень сахара (глюкозы) в крови; препараты инсулина применяются для лечения сахарного диабета. Гормон синтезируется в бета-клетках, которые входят в отдельные гормон-секретирующие группы клеток поджелудочной железы, называемые островками Лангерганса. Слово "инсулин" (от лат. insula - остров) указывает на "островковое" происхождение гормона. Инсулин был впервые выделен из поджелудочной железы в Канаде в 1921 Ф.Бантингом и Ч.Бестом, сотрудниками Дж. Маклеода. Признанием их работы явилась Нобелевская премия по физиологии и медицине, присужденная Бантингу и Маклеоду в 1923. Строение. Молекула инсулина состоит из двух аминокислотных цепей; А-цепь содержит 21 аминокислоту, В-цепь - 30. Цепи соединены друг с другом двумя дисульфидными мостиками (т.е. каждый образован двумя атомами серы), а третий дисульфидный мостик связывает отдаленные друг от друга аминокислоты А-цепи. Соединенные цепи частично изгибаются и сворачиваются в глобулярную структуру, и такая конфигурация молекулы гормона важна для проявления его биологической активности. Инсулин обнаружен не только у млекопитающих, но и у рыб, земноводных, пресмыкающихся и птиц. Для лечения сахарного диабета - заболевания, характеризующегося высоким уровнем глюкозы в крови, - часто применяют свиной инсулин. Он отличается от инсулина человека лишь одной аминокислотой.
Функция. Инсулин - важнейший регулятор промежуточного обмена веществ. Главное его действие заключается в снижении уровня сахара в крови: он облегчает поглощение и использование глюкозы мышечными и жировыми клетками и тормозит образование новых молекул глюкозы в печени. Кроме того, он способствует запасанию глюкозы в клетках в форме гликогена, а также накоплению других веществ - потенциальных источников энергии (жира, белка), тормозят их распад и утилизацию организмом. Синтезируемый островковыми клетками инсулин частично накапливается в поджелудочной железе, и основной стимул для его высвобождения и синтеза в дополнительном количестве - это повышение уровня глюкозы в крови. Инсулин вырабатывается непрерывно, но скорость его секреции меняется, а само действие строго координировано с эффектами других гормонов (глюкагона, катехоламинов), повышающих уровень глюкозы в крови, что и обеспечивает поддержание этого уровня в узких пределах нормы (ок. 80-100 мг глюкозы на 100 мл крови). Циркулируюций инсулин быстро инактивируется, главным образом в печени и почках; период его полужизни в организме составляет всего несколько минут.
Лечебное применение. Для лечения диабета обычно используют инсулин, выделенный из поджелудочных желез крупного рогатого скота и свиней. Однако в настоящее время стал доступен столь же активный человеческий инсулин, продуцируемый бактериями в результате генно-инженерных манипуляций
(см. ГЕННАЯ ИНЖЕНЕРИЯ),
а также получаемый путем ферментативного превращения свиного инсулина. Поскольку в желудочно-кишечном тракте инсулин переваривается и теряет активность, его не назначают для приема внутрь, а вводят путем инъекций или вливаний.
См. также ДИАБЕТ САХАРНЫЙ .

Энциклопедия Кольера. - Открытое общество . 2000 .

Смотреть что такое "ИНСУЛИН" в других словарях:

ИНСУЛИН - (от лат. insula остров), представляет собой продукт внутренней секреции поджелудочной железы. Свое название он получил от островков Лангерганса, которые считаются местом его образования. Впервые выделен в 1922 г. Бентингом, Вестом и Коллипом… … Большая медицинская энциклопедия

Действующее вещество ›› Инсулин растворимый [свиной монокомпонентный]* (Insulin soluble *) Латинское название Insulin S АТХ: ›› A10AB03 Инсулин свиной Фармакологическая группа: Инсулины Нозологическая классификация (МКБ 10)… …

ИНСУЛИН - Insulinum. Свойства. Вырабатывается клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. В водных растворах диссоциирует на два мономера, каждый из которых состоит из двух полипептидных цепей одна содержит 21 аминокислотный остаток; вторая 30. Ц … Отечественные ветеринарные препараты

Действующее вещество ›› Инсулин цинк суспензия составная* (Insulin zinc suspension, compound*) Латинское название Insulin Lt WO S АТХ: ›› A10AC03 Инсулин свиной Фармакологическая группа: Инсулины Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› E10… … Словарь медицинских препаратов

ИНСУЛИН, ГОРМОН, вырабатываемый ОСТРОВКАМИ ЛАНГЕРГАНСА в поджелудочной железе. Необходим для поддержания необходимого уровня сахара в крови. Инсулин обладает свойством понижения уровня сахара в крови за счет поглощения глюкозы мышечными и другими … Научно-технический энциклопедический словарь

ИНСУЛИН, белковый гормон животных и человека, вырабатываемый поджелудочной железой. Понижает содержание сахара в крови, задерживая распад гликогена в печени и увеличивая использование глюкозы мышечными и другими клетками. Недостаток инсулина… … Современная энциклопедия

Белковый гормон животных и человека, вырабатываемый поджелудочной железой. Понижает содержание сахара в крови, задерживая распад гликогена в печени и увеличивая использование глюкозы мышечными и другими клетками. Недостаток инсулина приводит к… … Большой Энциклопедический словарь

ИНСУЛИН, инсулина, мн. нет, муж. (иностр.) (мед., апт.). Вытяжка из поджелудочной железы животных и рыб, применяемая при сахарной болезни и при истощении. Толковый словарь Ушакова. Д.Н. Ушаков. 1935 1940 … Толковый словарь Ушакова

ИНСУЛИН, а, муж. (спец.). Белковый гормон, вырабатываемый поджелудочной железой, а также препарат этого гормона, используемый как лечебное средство. | прил. инсулиновый, ая, ое. Толковый словарь Ожегова. С.И. Ожегов, Н.Ю. Шведова. 1949 1992 … Толковый словарь Ожегова

Белковый гормон, вырабатываемый поджелудочной железой. Открыт Ф. Бантингом и Ч. Бестом (1921 1922), первичная структура установлена Ф. Сенгером (1945 56). Молекула И. (мол. м. ок. 6000) состоит из двух пептидных цепей (51 аминокислотный остаток) … Биологический энциклопедический словарь

Сущ., кол во синонимов: 3 гормон (126) лекарство (1413) препарат (952) Словарь синонимов ASIS … Словарь синонимов

Книги

• , Титов В.Н.. Книга предназначена для специалистов кардиологов, которые решают проблемы профилактики в популяции заболеваний сердечно-сосудистой системы…
• Жирные кислоты, триглицериды, гипертриглицеридемия, гипергликемия и инсулин. Монография , Титов В.Н.. С позиций предложенной нами новой филогенетической теории общей патологии резистентность к инсулину, гипертриглицеридемия и гиперинсулинемия, метаболический синдром и ожирение являются…

© Использование материалов сайта только по согласованию с администрацией.

Что же это за вещество такое – инсулин, о котором так часто пишут и говорят в связи с распространенным ныне сахарным диабетом? Почему в какой-то момент он перестает вырабатываться в необходимых количествах или, наоборот, синтезируется в избытке?

Инсулин – биологически активное вещество (БАВ), белковый гормон, контролирующий уровень глюкозы в крови. Синтезируют этот гормон бета-клетки, принадлежащие островковому аппарату (островки Лангерганса) поджелудочной железы, что объясняет риск развития сахарного диабета при нарушении ее функциональных способностей. Кроме инсулина, в поджелудочной железе синтезируются и другие гормоны, в частности, гипергликемический фактор (глюкагон), вырабатываемый альфа-клетками островкового аппарата и также участвующий в поддержании постоянной концентрации глюкозы в организме.

Показатели нормы инсулина в крови (плазме, сыворотке) взрослого человека находятся в диапазоне от 3 до в 30 мкЕд/мл (или до 240 пмоль/л) .

У детей до 12 лет показатели не должны превышать 10 мкЕд/мл (или 69 пмоль/л).

Хотя где-то читатель встретит норму до 20 мкЕд/мл, где-то до 25 мкЕд/мл – в разных лабораториях норма может несколько отличаться, поэтому всегда, сдав кровь на анализ, нужно ориентироваться на точные данные (референтные значения) той лаборатории, которая производит исследование, а не на значения, приведенные в различных источниках.

Повышенный инсулин может обозначать как патологию, например, развитие опухоли поджелудочной железы (инсулинома), так и физиологическое состояние (беременность).

Снижение уровня инсулина может свидетельствовать о развитии или просто физической усталости.

Основная роль гормона – гипогликемическая

Действие инсулина в человеческом организме (и не только человеческом, в этом плане все млекопитающие похожи) заключается в его участии в процессах обмена:

• Этот гормон дает возможность сахару, полученному с питанием, беспрепятственно проникать в клетки мышечных и жировых тканей, повышая проницаемость их мембран:
• Он является индуктором выработки глюкогена из глюкозы в печеночных и мышечных клетках:
• Инсулин способствует накоплению белков, повышая их синтез и препятствуя распаду, и жировых продуктов (он помогает жировой ткани захватывать глюкозу и превращать ее в жир (вот откуда берутся излишние жировые запасы и почему излишняя любовь к углеводам приводит к ожирению);
• Повышая активность ферментов, усиливающих распад глюкозы (анаболический эффект ), данный гормон препятствует работе других ферментов, стремящихся расщепить жиры и гликоген (антикатаболическое действие инсулина ).

Инсулин – везде и всюду, он участвует во всех обменных процессах, происходящих в человеческом организме, но основное назначение этого вещества – обеспечение углеводного обмена, поскольку оно является единственным гипогликемическим гормоном, тогда как его «противников», гипергликемических гормонов, стремящихся повысить содержание сахара в крови, заметно больше (адреналин, гормон роста, глюкагон).

В первую очередь, механизм образования инсулина β-клетками островков Лангерганса запускает повышенная концентрация углеводов в крови, однако до этого гормон начинает вырабатываться, как только человек, пережевав кусок чего-нибудь съестного, проглатывает его и доставляет в желудок (и совсем не обязательно, чтобы продукт питания был углеводным). Таким образом, пища (любая) вызывает повышение уровня инсулина в крови, а голод без поступления продуктов питания, наоборот, снижает его содержание.

Кроме этого, процесс образования инсулина стимулируют другие гормоны, повышенные концентрации некоторых микроэлементов в крови, например, калия и кальция, увеличенное количество жирных кислот. Угнетает продукцию инсулина в наибольшей степени гормон роста соматотропин (СТГ). Другие гормоны, тоже в некоторой мере снижают выработку инсулина, например, соматостатин, синтезируемый дельта-клетками островкового аппарата поджелудочной железы, однако действие его все же не имеет силы соматотропина.

Очевидно, что колебания уровня инсулина в крови зависят от изменения содержания глюкозы в организме, поэтому понятно, почему исследуя лабораторными методами инсулин, заодно проводят определение .

Видео: инсулин и его функции – медицинская анимация

Инсулин и «сахарная» болезнь обоих типов

Чаще всего секреция и функциональная активность описываемого гормона изменяется при сахарном диабете 2 типа (инсулиннезависимый сахарный диабет – ИНЗСД), который нередко формируется у лиц среднего и пожилого возраста, имеющих избыточную массу тела. Пациенты довольно часто интересуются, почему именно лишний вес является фактором риска развития СД. А происходит это следующим образом: накопление жировых запасов в избыточных количествах сопровождается увеличением в крови , которые, в свою очередь, способствуют сокращению количества рецепторов к гормону и изменению сродства к нему. Результатом подобных нарушений является снижение продукции инсулина и, соответственно, уменьшение его уровня в крови, что ведет к увеличению концентрации глюкозы, которая не может своевременно утилизироваться из-за дефицита инсулина.

Кстати, некоторые люди, узнав результаты своих анализов (гипергликемия, ), расстроившись на время по такому поводу, начинают активно искать пути профилактики грозного заболевания – они срочно «садятся» на диету, снижающую массу тела. И очень правильно делают! Подобный опыт может быть весьма полезен всем пациентам, входящим в группу риска по СД: принятые своевременно меры позволяют на неопределенный срок оттянуть развитие самой болезни и ее последствий, а также зависимость от препаратов, снижающих сахар в сыворотке (плазме) крови.

Несколько иная картина наблюдается при сахарном диабете 1 типа, который называют инсулинзависимым (ИЗСД). Глюкозы в данном случае вокруг клеток более чем достаточно, они просто купаются в сахарной среде, однако усвоить важный энергетический материал не могут по причине абсолютного дефицита проводника – инсулина нет. Клетки принять глюкозу не могут, и в результате подобных обстоятельств в организме начинают происходить нарушение других процессов:

• Резервный жир, не сгорая полностью в цикле Кребса, направляется в печень и участвует в образовании кетоновых тел;
• Значительное повышение сахара в крови ведет к появлению неимоверной жажды, большое количество глюкозы начинает выделяться с мочой;
• Углеводный обмен направляется по альтернативному пути (сорбитоловому), образуя избыток сорбитола, который начинает откладываться в различных местах, формируя патологические состояния: катаракту (в глазном хрусталике), полиневриты (в нервных проводниках), (в сосудистой стенке).

Организм, пытаясь компенсировать эти нарушения, стимулирует расщепление жиров, в результате чего в крови возрастает содержание , но падает уровень полезной фракции холестерина. Атерогенная диспротеинемия снижает защитные силы организма, что проявляется изменением других лабораторных показателей (повышается фруктозамин и гликозилированный гемоглобин, нарушается электролитный состав крови). В таком состоянии абсолютного дефицита инсулина пациенты слабеют, постоянно хотят пить, у них выделяется большое количество мочи.

При сахарном диабете недостаток инсулина, в конечном итоге, отражается практически на всех органах и системах, то есть, его дефицит способствует развитию многих других симптомов, обогащающих клиническую картину «сладкой» болезни.

О чем «расскажут» избытки и недостатки

Повышенный инсулин, то есть, увеличение его уровня в плазме (сыворотке) крови можно ожидать в случае некоторых патологических состояний:

1. Инсулиномы – опухоли ткани островков Лангерганса, бесконтрольно и в больших количествах продуцирующей гипогликемический гормон. Данное новообразование дает довольно высокий уровень инсулина, а содержание глюкозы натощак при этом снижено. Для диагностики аденомы поджелудочной железы данного типа производят расчет соотношения инсулина и глюкозы (I/G) по формуле: количественное значение гормона в крови, мкЕд/мл: (содержание сахара, определенного утром на голодный желудок, ммоль/л – 1,70).
2. Начальной стадии формирования инсулиннезависимого сахарного диабета, позже уровень инсулина начнет падать, а сахар будет расти.
3. Ожирения. Между тем, здесь и в случае некоторых других болезней нужно различать причину и следствие: на первых этапах не ожирение является причиной повышенного инсулина, а наоборот, высокий уровень гормона повышает аппетит и способствует быстрой трансформации глюкозы, поступающей с пищей, в жир. Впрочем, все так взаимосвязано, что не всегда можно отчетливо проследить первопричину.
4. Заболеваний печени.
5. Акромегалии. У здоровых людей высокий уровень инсулина быстро снижает содержание глюкозы в крови, что в значительной степени стимулирует синтез соматотропина, у больных акромегалией повышение значений инсулина и последующая гипогликемия не вызывает особой реакции со стороны гормона роста. Эта особенность используется в качестве стимулирующей пробы при мониторинге гормонального баланса (внутривенная инъекция инсулина не вызывает особого повышения СТГ ни через час, ни через 2 часа после введения инсулина).
6. Синдрома Иценко-Кушинга. Нарушение обмена углеводов при этой болезни обусловлено усиленной секрецией глюкокортикоидов, подавляющих процесс утилизации глюкозы, которая, невзирая на высокий уровень инсулина, остается в крови в высоких концентрациях.
7. Инсулин повышен при мышечной дистрофии, которая стала результатом различных метаболических нарушений.
8. Беременность, протекающая нормально, но с повышенным аппетитом.
9. Наследственной непереносимости фруктозы и галактозы.

Введения инсулина (быстродействующего) под кожу вызывает резкий скачок гормона в крови пациента, что используется для выведения пациента из состояния гипергликемической комы. Применение гормона и препаратов, снижающих глюкозу, с целью лечения сахарного диабета также приводит к повышению инсулина в крови.

Следует заметить, хотя многие люди и так знают, что нет лечения от повышенного уровня инсулина, есть лечение конкретной болезни, при которой происходит подобный «раздрай» в гормональном статусе и нарушение различных метаболических процессов.

Снижение уровня инсулина наблюдается при сахарном диабете и 1, и 2 типа. Разница лишь в том, что при ИНЗСД дефицит гормона – относительный и вызван иными факторами, нежели абсолютный дефицит при ИЗСД. Кроме этого, к падению количественных значений гормона в крови приводят стрессовые ситуации, интенсивная физическая нагрузка или воздействие других неблагоприятных факторов.

Почему важно знать уровень инсулина?

Абсолютные показатели уровня инсулина, полученные при лабораторном исследовании, сами по себе не имеют большой диагностической ценности, так как без количественных значений концентрации глюкозы не о многом говорят. То есть, прежде чем судить о каких-то нарушениях в организме, связанных с поведением инсулина, следует изучить его отношение к глюкозе.

С такой целью (для повышения диагностической значимости анализа) проводят тест стимуляции продукции инсулина глюкозой (нагрузочный тест), который показывает, что у людей, имеющих скрыто протекающий сахарный диабет, гипогликемический гормон, продуцируемый бета-клетками поджелудочной железы, запаздывает, его концентрация растет медленнее, зато достигает более высоких значений, нежели у здоровых людей.

Помимо нагрузочного теста с глюкозой, в диагностическом поиске используется провокационный тест или, как его называют, проба с голоданием. Суть пробы состоит в определении натощак в крови пациента количественных значений глюкозы, инсулина и С-пептида (белковая часть молекулы проинсулина), после чего больного ограничивают в еде и питье на сутки и более (до 27 часов), проводя каждые 6 часов исследование показателей, вызывающих интерес (глюкоза, инсулин, С-пептид).

Итак, если инсулин повышен преимущественно при патологических состояниях, за исключением нормально протекающей беременности, где увеличение его уровня относят к физиологическим явлениям, то выявление высокой концентрации гормона, наряду со снижением сахара в крови, играет не последнюю роль в диагностике:

• Опухолевых процессов, локализованных в ткани островкового аппарата поджелудочной железы;
• Гиперплазии островковой ткани;
• Глюкокортикоидной недостаточности;
• Тяжелой патологии печени;
• Сахарного диабета на начальном этапе его развития.

Между тем, наличие таких патологических состояний, как синдром Иценко-Кушинга, акромегалия, мышечная дистрофия, болезни печени требуют проведения исследования уровня инсулина даже не столько с целью диагностики, сколько для слежения за функционированием и сохранением работоспособности органов и систем.

Как берут и сдают анализ?

Перед исследованием пациенту объясняют значение анализа, его особенности. Реакция поджелудочной железы на пищу, напитки, лекарства, физические нагрузки такова, что пациент должен до исследования поголодать 12 часов, не заниматься тяжелой физической работой, исключить прием гормональных препаратов. Если последнее невозможно, то есть, лекарства никак нельзя игнорировать, то на бланке анализа производится запись, что тест проводится на фоне гормонотерапии.

За полчаса до венепункции (кровь берут из вены) человеку, ожидающему очереди на анализ, предлагают прилечь на кушетку и максимально расслабиться. Пациента следует предупредить, что несоблюдение правил может отразиться на результатах и тогда повторный приход в лабораторию, а, стало быть, и повторные ограничения будут неизбежны.

Введение инсулина: страшна только первая инъекция, потом – привычка

Коль так много внимания было уделено гипогликемическому гормону, продуцируемому поджелудочной железой, то нелишним будет вкратце остановиться на инсулине, как лекарственном препарате, назначаемом при различных патологических состояниях и, в первую очередь, при сахарном диабете.

Введение инсулина самими пациентами стало делом привычным, с ним справляются даже дети школьного возраста, которых лечащий врач обучает всем премудростям (пользоваться устройством для введения инсулина, соблюдать правила асептики, ориентироваться в свойствах препарата и знать действие каждого вида). На инъекциях инсулина «сидят» практически все больные, имеющие СД 1 тип, и пациенты с тяжелым течением инсулиннезависимого сахарного диабета. Кроме этого, некоторые экстренные состояния или осложнения СД, при отсутствии эффекта от других медикаментозных средств, купируются инсулином. Правда, в случаях диабета 2 типа после стабилизации состояния больного гипогликемический гормон в инъекционной форме заменяется другими средствами, употребляемыми внутрь, чтобы не возиться со шприцами, производить расчет и зависеть от укола, который сделать себе самому без привычки бывает довольно трудно, даже если имеются некоторые навыки проведения несложных медицинских манипуляций.

Самым лучшим лекарственным средством с минимумом побочных эффектов и без серьезных противопоказаний признан раствор инсулина, основой которого выступает инсулиновая субстанция человека.

По своему строению на человеческий инсулин больше всего похож гипогликемический гормон поджелудочной железы свиньи, вот он-то в большинстве случаев и выручал человечество долгие годы до получения (с помощью генной инженерии) полусинтетических или ДНК-рекомбинантных форм инсулина. Для лечения сахарного диабета у детей в настоящее время используется только человеческий инсулин.

Инъекции инсулина имеют своей задачей поддержание нормальной концентрации глюкозы в крови, недопущение крайностей: скачков вверх (гипергликемии) и падение уровня ниже допустимых значений (гипогликемии).

Назначение видов инсулинов, расчет их дозы в соответствии с особенностями организма, возрастом, сопутствующей патологией производит только врач в строго индивидуальном порядке. Он же обучает пациента, как самостоятельно делать инъекции инсулина, не прибегая к посторонней помощи, обозначает зоны введения инсулина, дает советы в отношении питания (прием пищи должен согласовываться с поступлением гипогликемического гормона в кровь), образа жизни, режима дня, физических нагрузок. В общем, в кабинете эндокринолога пациент получает все необходимые знания, от которых зависит качество его жизни, самому больному остается только правильно ими пользоваться и неукоснительно следовать всем рекомендациям врача.

Видео: о введении инъекции инсулина

Виды инсулинов

Пациентам, получающим гипогликемический гормон в инъекционной форме, придется узнать, какие виды инсулинов бывают, в какое время суток (и почему) они назначаются:

Инсулины длительного и сверхдлительного действия вводят 1 раз в день, они не подходят для экстренных ситуаций (пока дойдут до крови). Безусловно, в случае комы используют инсулины ультракороткого действия, которые быстро восстанавливают уровни инсулина и глюкозы, приближая их к нормальному значению.

Назначая пациенту разные виды инсулинов, врач рассчитывает дозу каждого, способ введения (под кожу или в мышцу), обозначает правила смешивания (если в этом есть необходимость) и часы введения в соответствии с приемом пищи. Вероятно, читатель уже понял, что лечение сахарного диабета (инсулином, в особенности) не потерпит несерьезного отношения к диете. Приемы пищи (основные) и «перекусы» очень сильно взаимосвязаны с уровнем инсулина на момент трапезы, поэтому должны строго контролироваться самим пациентом – от этого зависит его здоровье.

Видео: о действии инсулина и его видах