Метотрексат австрия инструкция. Лекарственный справочник гэотар

Действующее вещество

Метотрексат (methotrexate)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки круглые, светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до оранжевого или беловатого цвета).

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

50 шт. - флаконы полипропиленовые (1) - коробки картонные.

Таблетки продолговатые, двояковыпуклые, светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до оранжевого или беловатого цвета) с разделительной скошенной бороздкой с одной стороны.

Вспомогательные вещества: , натрия гидроксид, вода д/и.

1 мл - флаконы (1) - пачки картонные.

Раствор для инъекций

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода д/и.

желтого цвета, прозрачный, свободный от механических включений.

5 мл - флаконы (1) - пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий желтого цвета, прозрачный, свободный от механических включений.

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода д/и.

10 мл - флаконы (1) - пачки картонные.

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода д/и.

50 мл - флаконы (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов - аналогов . Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.

Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту - переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных.

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Кроме того, метотрексат обладает иммуносупрессивными свойствами.

Фармакокинетика

Всасывание

Распределение

Связывание с белками - около 50%.

При приеме в терапевтических дозах, независимо от пути введения, метотрексат практически не проникает через ГЭБ (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации). Выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

После приема внутрь метотрексат частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть - в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктаэу и синтез тимидина.

Выведение

T 1/2 в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) составляет 3-10 ч при использовании обычных доз и 8-15 ч - при использовании высоких доз препарата.

Выводится в неизмененном виде преимущественно с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80-90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23 до 95%.

При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы. Выведение препарата у пациентов с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено.

Показания

— трофобластические опухоли;

— острые лимфобластный и миелобластный лейкозы;

— нейролейкемия;

— неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркомы;

— рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;

— остеогенная саркома и саркомы мягких тканей;

— грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);

— тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, дерматомиозит, СКВ, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

Противопоказания

— выраженные анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

— почечная недостаточность;

— печеночная недостаточность;

— беременность;

— период грудного вскармливания;

— повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью следует применять препарат при асците, выпотах в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.

Дозировка

Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Метотрексат-Эбеве для инъекций может вводиться в/м, в/в, в/а или интратекально. Таблетки Метотрексат-Эбеве следует принимать внутрь перед приемом пищи, не разжевывая.

При трофобластических опухолях - по 15-30 мг внутрь или в/м, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в ≥1 неделю (в зависимости от признаков токсичности). Либо по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом ≥1 месяц. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300-400 мг.

При солидных опухолях в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами - 30-40 мг/м 2 в/в струйно 1 раз в неделю.

При лейкозах или лимфомах - по 200-500 мг/м 2 путем в/в инфузии 1 раз в 2-4 недели.

При нейролейкемии - по 12 мг/м 2 интратекально в течение 15-30 сек 1 или 2 раза в неделю.

При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года — 8 мг, детям в возрасте 2 лет — 10 мг, детям старше 3 лет - 12 мг.

Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести.

При применении высокодозной терапии - от 2 до 15 г/м 2 в виде 4-6-часовой в/в инфузии с интервалом в 1-5 недель с обязательным последующим введением кальция фолината, которое обычно начинают через 24 ч после начала инфузии метотрексата и вводят каждые 6 ч в дозе 3-40 мг/м 2 (обычно 15 мг/м 2) и выше в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови в течение 48-72 ч.

При ревматоидном артрите начальная доза обычно составляет 7.5 мг 1 раз в неделю, которая вводится одномоментно в/в, в/м или внутрь - по 2.5 мг через каждые 12 ч (всего 3 дозы). Дня достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, но при этом не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна.

При псориазе внутрь, в/м или в/в струйно в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

При грибовидном микозе в/м по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю или внутрь по 2.5 мг/сут в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т- лимфоциты), тромбоцитопения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, глоссит, фарингит; редко - энтерит, диарея, зрозивно-язвенные поражения ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение; в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) - нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, перипортальный фиброз и цирроз печени, некроз печени, жировая дистрофия печени, панкреатит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: энцефалопатия (при введении многократных доз интратекально, проведении лучевой терапии в области черепа), утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздраженность, судороги, кома; при интратекальном введении метотрексата - головокружение, неясность зрения, головную боль, боли в области спины, ригидность затылочных мышц, судороги, паралич, гемипарез.

Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций.

Со стороны мочевыделительной системы: цистит, нефропатия, нарушение функции почек (повышение уровня креатинина, гематурия).

Со стороны репродуктивной системы: нарушение процесса оогенеза, сперматогенеза, снижение либидо/импотенция, изменение фертильности, тератогенные эффекты.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при применении в высоких дозах), нарушение зрения.

Дерматологические реакции: кожная эритема и/или сыпь, кожный зуд, телеангиэктазии, фурункулез, депигментация или гиперпигментация, yгри, шелушение кожи, фолликулит, алопеция (редко), обострение радиационного дерматита.

Аллергические реакции; лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), фотосенсибилизация.

Прочие: иммуносупрессия (снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям), недомогание, остеопороз, гиперурикемия, васкулит, артралгия/миалгия.

Передозировка

Лечение: немедленно, желательно в течение первого часа, следует начать введение специфического антидота - кальция фолината в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и ощелачивание мочи.

При передозировке при интратекальном введении, следует сразу произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости. Возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Все эти процедуры следует выполнять на фоне интенсивной поддерживающей терапии и системного введения кальция фолината в высоких дозах.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении высоких доз метотрексата с различными НПВС (в т.ч. аспирин и другие салицилаты, азапропазон, дихлофенак, индометацин и кетопрофен) токсичность метотрексата может усиливаться. В ряде случаев возможно тяжелое токсическое действие, иногда даже с летальным исходом. При соблюдении специальных мер предосторожности и проведения соответствующего мониторинга применение метотрексата в низких дозах (7.5-15 мг в неделю), в частности при лечении ревматоидного артрита, в комбинации с НПВС не противопоказано.

При одновременном применении с сульфаниламидами, производными сульфонилмочевины, фенитоином, фенилбутазоном, аминобензойной кислотой, пробенецидом, пириметамином или триметопримом, рядом антибиотиков (в т.ч. пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямыми антикоагулянтами и (колестирамин) усиливается токсичность метотрексата. Антибиотики, плохо всасывающиеся из ЖКТ (в т.ч. тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.

При одновременном применении с метотрексатом ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин повышают риск развития гепатотоксичности. Парентеральное применение ацикловира на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений.

При одновременном применении метотрексата с поливитаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или ее производные, возможно снижение эффективности терапии метотрексатом.

L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата.

Проведение анестезии с применением динитрогена оксида на фоне терапии метотрексатом может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

При одновременом применении с метотрексатом амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.

Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и УФО) был выявлен рак кожи.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эритроцитарной массы и метотрексата.

Сочетание терапии метотрексатом с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.

Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию; при одновременном введении препарата с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

Особые указания

Следует соблюдать осторожность при применении метотрексата.

Лекарственные формы, содержащие консерванты (бензиловый спирт), нельзя использовать для интратекального введения и при высокодозной терапии.

При введении высоких доз метотрексата необходим тщательный контроль за пациентом для раннего выявления первых признаков токсических реакций.

Высокодозную терапию следует проводить только опытным химиотерапевтам, которые могут контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови в стационарных условиях под прикрытием кальция фолината.

Во время терапии метотрексатом в повышенных и высоких дозах следует контролировать рН мочи пациента: в день введения и в последующие 2-3 дня реакция мочи должна быть щелочной. Это достигается в/в капельным введением смеси, состоящей из 40 мл 4.2% раствора и 400-800 мл изотонического раствора хлорида натрия, накануне, в день лечения и в последующие 2-3 дня.

Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах следует сочетать с усиленной гидратацией - до 2 л/сут.

Введение метотрексата в дозе ≥2 г/м 3 следует осуществлять под контролем его концентрации в сыворотке крови. Нормальным считается снижение содержания метотрексата в сыворотке крови через 22 ч после введения в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. Повышение уровня креатинина на ≥50% от первоначального содержания и/или возрастание уровня билирубина требуют интенсивной дезинтоксикационной терапии.

Для лечения псориаза метотрексат назначают только пациентам с тяжелой формой болезни, которая не поддается другим видам терапии.

Для профилактики токсичности в процессе лечения метотрексатом следует периодически проводить анализ крови (1 раз в неделю), определять содержание лейкоцитов и тромбоцитов, проводить печеночные и почечные функциональные тесты.

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом следует прервать во избежание развития геморрагического энтерита и гибели пациента вследствие прободения кишечника.

У пациентов с нарушенной функцией печени период выведения метотрексата увеличен, поэтому терапию препаратом следует проводить с особой осторожностью, с понижением доз.

Нарушение функции почек зависит от дозы. Риск нарушения повышен у пациентов с пониженной почечной функцией или обезвоживанием, а также у пациентов, принимающих другие нефротоксическис препараты.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Беременность и лактация

Противопоказано применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и, как минимум, в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

При нарушениях функции почек

Противопоказано применение препарата при почечной недостаточности.

Недопустимо принимать лекарственное средство людям с повышенной чувствительностью к основному действующему компоненту. Противопоказан прием «Метотрексата» беременным женщинам и кормящим мамочкам. Не назначают препарат при имеющихся отклонениях в работе печени и почек, при расстройствах гематологического характера (анемия, тромбоцитопения, лейкопения). Нельзя начинать лечение медикаментом пациентам, находящимся в острой стадии любых инфекционных заболеваний, страдающих синдромом иммунодефицита. Как российский аналог, так и оригинальный «Метотрексат» (Австрия) недопустимо давать детям до трех лет.

При целом ряде заболеваний препарат назначается с большой осторожностью. К таким проблемам относят язвы желудка и 12-перстной кишки, язвенные колиты, обезвоживание организма

При вирусных, грибковых и бактериальных инфекциях также действовать нужно очень осторожно. К этой же группе проблем относят ранее проведенную лучевую или химиотерапию.

Фармакологические свойства препарата Метотрексат

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и митоз. Особо чувствительны к действию метотрексата быстро пролиферирующие клетки: злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым оказывает иммунодепрессивное действие.
Биодоступность при пероральном приеме в среднем составляет 50%. Одновременный прием пищи замедляет абсорбцию. Максимальная концентрация в плазме крови при приеме внутрь достигается через 1–2 ч, при в/м введении - через 30–60 мин. С белками плазмы крови связывается около 50% метотрексата. Объем распределения - 0,18 л/ кг. Практически не проникает через ГЭБ, проникает в грудное молоко. После приема внутрь частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного полиглютаминового метаболита. Период полувыведения в начальной фазе составляет 2–4 ч, в конечной фазе - 3–10 ч при применении в низких дозах, и 8–15 ч - при применении в высоких дозах. При нарушении функции почек период полувыведения существенно удлиняется. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении в течение 24 ч выводится 80–90% метотрексата), с желчью выводится до 10%.

Уколы

Введение лекарства с помощью инъекций назначается при выраженной реакции со стороны пищеварительного тракта в виде тошноты, рвоты, диареи. Это связано с повреждением клеток слизистых оболочек.

Способы введения: подкожное, внутримышечное или внутривенное. Первоначальная дозировка – 2,5 мг в неделю. Постепенно доза увеличивается до 25-30 миллиграмм.

Эффект от инъекций наступает в среднем через месяц. Длительность курса лечения определяется индивидуально для каждого пациента. Препарат нельзя резко отменять в связи с высоким риском обострения ревматоидного артрита. Рекомендуется постепенное снижение дозы до минимальной поддерживающей. При хорошем контроле над заболеванием при минимальных дозировках лекарственное средство отменяют.

На протяжении терапии необходим контроль над показателями:

форменных элементов крови (эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов);
гемоглобина (норма у женщин 120-140 грамм в литре, у мужчин 130-150 г/л);
работы почек (мочевина, креатинин) и печени (АлАТ, АсАТ, щелочная фосфотаза, билирубин).

Побочные эффекты препарата метотрексат

При применении метотрексата для лечения ревматоидного артрита возможно развитие следующих нежелательных реакций со стороны нервной системы и органов чувств:

Энцефалопатия;
Головная боль;
Головокружение;
Афазия (речевая дисфункция, которая может включать нарушение понимания или выражения слов либо невербальных эквивалентов слов);
Боль в спине;
Судороги;
Ригидность мышц задней части шеи;
Паралич или гемипарез (частичное нарушение движений конечностями с одной стороны тела).

В отдельных случаях возникает утомление, слабость, спутанность сознания. Может развиться атаксия (нарушение координации движений, не связанное с мышечной слабостью), тремор (непроизвольное дрожание пальцев рук), раздражительность, кома. У некоторых пациентов определяются признаки конъюнктивита, избыточное слезотечение, светобоязнь. При применении высоких доз препарата может развиться катаракта, корковая слепота.

В периферической крови может снижаться количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, гамма-глобулинов. Вследствие лейкопении у пациентов, принимающих метотрексат, может возникнуть геморрагия, септицемия. Редко регистрируются перикардит, экссудативный перикардит, гипотензия. Могут развиться тромбоэмболические изменения:

Артериальный или церебральный тромбоз;
Тромбоз глубоких вен нижних конечностей или почечной вены;
Легочная эмболия;
Тромбофлебит.

Со стороны респираторной системы редко возникает фиброз лёгких, интерстициальный пневмонит, обострение легочных инфекций. К осложнениям со стороны органов пищеварения относится гингивит, фарингит, язвенный стоматит. У некоторых пациентов возникает анорексия, затруднённое глотание, тошнота, рвота, понос. При изъязвлении слизистой оболочки пищеварительного тракта в кале появляется кровь, развивается желудочно-кишечное кровотечение. У пациентов, которые получают длительную терапию метотрексатом, повышается вероятность развития энтерита, фиброза и цирроза печени.

Иногда возникает цистит, нефропатия, азотемия, в моче появляется кровь. У женщин существует риск развития дисменореи, у мужчин – нестойкой олигоспермии. Редко у пациентов, принимающих метотрексат, нарушается процесс оогенеза и сперматогенеза, развиваются фетальные дефекты.

На коже может возникнуть эритема (покраснение, вызванное расширением капилляров), зуд, редко у пациентов выпадают волосы. Иногда развивается фотосенсибилизация, экхимозы (крупные кровоподтеки), угревидное высыпание, фурункулёз. Может усиливаться или уменьшаться пигментация кожи, образовываться волдыри, телеангиэктазии. Аллергические реакции проявляются лихорадкой, ознобом, сыпью, крапивницей, анафилактическим шоком. Возможно угнетение иммунитета, присоединение оппортунистической инфекции (бактериальной, вирусной, грибковой, протозойной). Ревматологи Юсуповской больницы индивидуально подходят к выбору дозы и схемы назначения метотрексата, учитывают степень риска развития нежелательных реакций, проводят мониторинг показателей крови. При развитии осложнений препарат заменяют другим лекарственным средством и проводят симптоматическую терапию.

При случайном приёме высоких доз метотрексата симптомы передозировки отсутствуют. Врачи для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата немедленно вводят внутрь, внутримышечно или внутривенно кальция фолинат. Доза препарата равна дозе метотрексата. Её вводят в течение первого часа. Решение о необходимости дальнейшего введения препарата решают коллегиально. При случайном приёме высоких доз метотрексата во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях проводят ощелачивание мочи.

Показания к применениюпрепарата Метотрексат

Лимфо- и миелобластный лейкоз, нейролейкоз, миеломная болезнь, трофобластические опухоли (хорионэпителиома матки, пузырный занос), рак пищевода, плоскоклеточный (эпидермоидный) рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, рак легкого, рак печени, рак молочной железы, рак почки, рак мочеточников, рак предстательной железы, рак шейки матки, рак вульвы, рак яичника, рак яичка, рак полового члена, ходжкинская и неходжкинская лимфомы (в том числе лимфома Беркитта), грибовидный микоз (местное лечение), неметастатическая остеогенная саркома. Ревматоидный артрит (в том числе синдром Фелти), стероидозависимая БА (при противопоказаниях к применению ГКС), болезнь Крона, хронический неспецифический язвенный колит, красный плоский лишай, псориаз, псориатический артрит, синдром Рейтера, синдром Сезари, рассеянный склероз.

Метотрексат или Арава

Данные клинических испытаний указывают на одинаковую эффективность обоих лекарственных средств. Однако отмечено, что Арава (Лефлуномид) лучше переносится пациентами.

Режим приема Лефлуномида: сто миллиграмм препарата в сутки на протяжении трех дней, затем переходят на поддерживающую дозу двадцать миллиграмм в сутки.

Имеются данные, что Араву предпочтительнее применять у пациентов пожилого возраста, рекомендуемые начальные суточные дозы двадцать-тридцать мг.

Прогноз для качества жизни пациентов лучше при приеме Лефлуномида.

Метотрексат – предпочтительный препарат по причине меньшей стоимости.

Особые указания

При прохождении курса лечения препаратом Метотрексат необходимо соблюдать множество мер безопасности, которые касаются всех сфер деятельности и жизни человека. Рассмотрим их более детально.

В первую очередь необходимо позаботиться о соблюдении наивысшего уровня контрацепции, потому как препарат губительно действует на плод. Мужчинам следует тщательно предохраняться на протяжении трех месяцев после курсового лечения, женщинам стоит не допускать беременности как минимум один менструальный цикл.
Если проводилось курсовое лечение с введением высоких доз лекарственного средства, в целях снижения его токсичности необходимо обязательно принимать кальция фолинат. Непосредственно перед каждым приемом препарата нужно тщательно осматривать ротовую полость на предмет обнаружения изъявлений.
Если у пациента развилась диарея или стоматит с формированием открытых язв, приме Метотрексата прекращают. Это обусловлено высокой вероятностью возникновения при таких условиях геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника. Такие состояния могут закончиться летальным исходом для больного.
Инструкция по применению указывает на то, что условно препарат способен спровоцировать развитие симптоматики гепатотоксичности в острой или хронической форме, может развиться цирроз или фиброз печени. Чаще всего подобные состояния возникают при прохождении длительного курса терапии Метотрексатом (от двух и более лет).
Также подобные состояния могут возникнуть при достижении общей дозы в 1,5 грамма, что приведет к неблагоприятному исходу. Помимо этого гепатотоксический эффект развивается на фоне следующих сопутствующий состояний у больного: сахарный диабет, алкоголизм, ожирение, пожилой возраст.
Для стабилизации и контроля работы функции печени, рекомендуется проводить оценку биохимических параметров органа и сделать биопсию до начала терапевтического курса, либо же не позднее четырех месяцев с момента первого приема лекарства. Такая же процедура рекомендуется при достижении общей дозы в организме, равной 1,5 граммам.
Если в процессе диагностики был выявлен цирроз или фиброз печени, лечебный процесс с использованием этого средства останавливают. Если была выявлена легкая степень фиброза печени, тогда рекомендуется повторное проведение биопсии спустя полгода.
Когда пациент только начинает терапию Метотрексатом, могут наблюдаться несущественные изменения в гистологических показателях печени (портальный воспалительный процесс и отложение жиров)

Такие состояния не могут являться причиной отмены препарата или подбора аналогов, но при этом врачи должны соблюдать особую осторожность в процессе терапии такого больного.
В процессе терапии пациентам не рекомендуется продолжительное время находиться под воздействием сильных ультрафиолетовых лучей. Это может спровоцировать возникновение такой реакции как фотосенсибилизация.
В течение 3-12 месяцев после терапии следует отказаться от любых видов вакцинаций, но только если они не порекомендованы ведущим специалистом

Всем членам семьи, которые проживают вместе с больным, необходимо также отказаться от пероральной вакцины против полиомиелита, не следует контактировать с людьми, которые недавно получили эту вакцину. Либо же придется носить защитную медицинскую повязку, скрывающую ротовую и носовую полость.

Показания для терапии

Инструкция по применению Метотрексата предполагает его назначение после тщательного обследования. Как правило, препарат используют в следующих случаях:

нейролейкемия тяжелой формы;
лимфосаркома;
поражение кожи;
тяжелые грибковые поражения;
дерматомиозит;
красная волчанка.

нейролейкемия тяжелой формы;
лимфосаркома;
саркома костей и мягких тканей;
опухоли желудка, мочевого пузыря, почек, легких, пищевода, молочных желез, половых органов;
поражение кожи;
тяжелые грибковые поражения;
запущенная стадия псориаза с угрозой перехода в злокачественную патологию;
дерматомиозит;
красная волчанка.

Побочные действия Метотрексата

Использование препарата вызывает множественные негативные реакции со стороны разных органов и систем:

кроветворение – анемия, снижение количества лейкоцитов, тромбоцитов;
нервная система – быстрая утомляемость, резкая смена настроения, головная боль, нарушение сна, спутанность сознания, депрессивные состояния, ощущение металлического привкуса во рту, паралич;
органы зрения – конъюнктивит, раздражение слизистой;
органы дыхания – легочный фиброз, бронхиальная астма, отек легких, сухой кашель;
пищеварительный тракт – стоматит, рвота, анорексия, диарея;
мочевыводящая система – воспаление мочевого пузыря, нарушение функций почек, анурия или олигурия;
кожные покровы – зуд, васкулит, некроз тканей, язвы, опоясывающий лишай, повышение чувствительности кожи к солнечному свету, фурункулез;
сердечно-сосудистая система – кровотечения, тампонада сердца, васкулит;
репродуктивная система – импотенция, воспаления влагалища, язвы, нарушение менструального цикла, снижение либидо, выделения из влагалища;
другие проявления – боли в мышцах, лихорадка, диабет, нарушения мозжечковых функций, обострение хронических инфекций.

Химический состав и форма выпуска

Рассматриваемый препарат изготавливается в двух лекарственных формах, таблетках и растворах для приготовления инъекций. Инъекции Метотрексата можно вводить как внутримышечно, так и внутривенно.

В роли активного компонента в Метотрексате выступает одноименный химический компонент. Среди дополнительных компонентов инъекционного раствора следует выделить пропилпарабен и метилпарабен. Дополнительными компонентами таблеток выступают диоксид кремния, кукурузный крахмал и целлюлоза.

Метотрексат должен храниться в температуре от пятнадцати до двадцати градусов Цельсия, в месте недоступном для детей

Также очень важно, чтобы препарат находился вдали от досягаемости лучей солнечного света

Этот фармацевтический продукт изготовляется многими зарубежными производителями. В зависимости от фармацевтической компании, различаются добавки и стабилизаторы, использующиеся при создании препарата. Основываясь на этом факте, специалисты говорят о том, что побочные действия состава могут значительно различаться. Однако на эффективность медикамента подобные отличия не оказывают воздействия.

Метотрексат выпускается в Австрии, компанией Ebewe Pharma. Австрийский фармацевтический гигант, поставляет свой продукт на рынок в виде таблеток, ампул и концентрата для приготовления инъекционного раствора. Немецкое фармацевтическое предприятие Medac GmbH поставляет Метотрексат в виде готового раствора, разлитого в шприцы. На территории России, производством Метотрексата занимаются компании «Озон» и «Валента Фармацевтика».

Аналоги и стоимость

Стоимость Метотрексата зависит от формы выпуска. Одна упаковка таблетированной формы препарата в дозировке 2,5 мг 50 шт. таблеток стоит около 300 рублей. В более высокой дозировке (5 мг) лекарство стоит дороже – около 400-500 рублей. Упаковка таблеток с самой большой концентрацией обойдется около 600 рублей.

Ампулы Метотрексата с раствором для инъекций стоят дороже – за 5 ампул нужно отдать примерно 1300 рублей. Точная цена зависит от фирмы-производителя, ценовой политики аптечного пункта и города, в котором будет производиться покупка лекарства.

Существуют и аналоги Метотрексата:

Метотрексат-Эбеве (около 250 рублей за 50 шт. таблеток в дозе 2,5 мг).
Метортрит (500 рублей за 1 ампулу с раствором 10 мг).
Метотрексат-Тева (230 рублей за 1 ампулу с раствором 25 мг).

Метотрексат на сегодняшний день считается препаратом выбора в терапии ревматоидного артрита. При начале приема следует помнить, что существует риск развития побочных эффектов, особенно при нарушении графика приема и дозировки. Из всех существующих препаратов Метотрексат считается самым эффективным, безопасным и недорогим средств.

Замена Метотрексата

Несмотря на то, что Метотрексат относится к «золотому стандарту» лечения ревматоидного артрита, существуют случаи, когда его необходимо сменить на другое лекарство.

Препарат заменяют при:

недостаточной эффективности;
возникновении неконтролируемых побочных эффектов;
тяжелой почечной и печеночной недостаточности;
непереносимости.

Вопрос о смене лекарства решается индивидуально, в зависимости от общего состояния пациента, наличия сопутствующих заболеваний, аллергии, материальной обеспеченности.

При плохой переносимости Метотрексата ревматологи рекомендуют Лефлуномид (Араву).

Также разработаны новейшие лекарственные средства для лечения ревматоидного артрита. К ним относятся биопрепараты, созданные с помощью генной инженерии. Лекарственные средства (Инфликсимаб, Ремикейд) действуют точечно на звенья патогенеза болезни. После терапии пациенты отмечают быстрое наступление положительного эффекта. Биологические средства назначаются при плохо контролируемом течении ревматоидного артрита, наличии его осложнений. К минусам относится высокая стоимость биопрепаратов.

Филготиниб эффективен при ревматоидном артрите
Новый препарат от ревматоидного артрита Упадацитиниб прошел испытание фазы III
Метипред при ревматоидном артрите
Помогает ли глюкозамин при артрозе и ревматоидном артрите?
Сульфасалазин при ревматоидном артрите инструкция по применению и отзывы врачей и пациентов

Противопоказания для приема

Лекарство относится к группе сильнодействующих, и применение его в некоторых случаях может нанести вред здоровью. Есть несколько противопоказаний, которые станут препятствием для включения средства в курс терапии:

гиперчувствительность к компонентам препарата или склонность к аллергическим проявлениям;
период вынашивания малыша и грудного вскармливания по причине сильного токсического воздействия;
тяжелые нарушения со стороны органов мочевыделительной системы;
запущенная форма туберкулеза, ВИЧ-инфекция на разной стадии;
введение живых вакцин;
инфекционные патологии: корь, ветряная оспа, краснуха;
стоматит, язвы ротовой полости;
хронический алкоголизм;
язвенная болезнь желудка с угрозой перфорации стенки органа;
печеночная недостаточность или цирроз печени;
опоясывающий лишай в острой стадии;
нарушения со стороны системы кроветворения в острой или хронической стадии.

Детский возраст не считается противопоказанием для терапии, но использовать препарат следует только под наблюдением специалиста и в указанной дозировке. Любое отклонение от инструкции провоцирует тяжелые осложнения со стороны органов и систем.

С особой осторожностью медикамент назначается пациентам преклонного возраста с сахарным диабетом, ожирением, вирусными патологиями, сердечной недостаточностью, в остром периоде инфаркта миокарда, при обезвоживании организма, диарее, асците, тяжелой форме артериальной гипертензии

При терапии препаратом не рекомендовано употреблять алкогольные напитки в любом количестве. Это может спровоцировать тяжелые осложнения со стороны печени. Противопоказано одновременно употреблять препараты из группы салицилатов, нестероидные противовоспалительные, поскольку значительно повышается риск развития внутренних кровотечений и поражения пищеварительного тракта.

Не стоит сочетать лечение Метотрексатом с радиотерапией, поскольку повышается риск некроза тканей. В период вакцинации возможны тяжелые осложнения, связанные с угнетением иммунного ответа на сыворотки и вакцины. Настоятельно не рекомендуется принимать лекарство одновременно с противовирусными средствами, так как возможно развитие неврологических патологий.

Противопоказания

Перед тем как приступить к курсу терапии, следует внимательно ознакомиться с составом препарата и убедиться в отсутствии повышенной чувствительности к активному компоненту Метотрексата. При наличии аллергической реакции на любой из компонентов этого лекарственного средства, использовать препарата запрещается.

Также следует уведомить лечащего врача о принимаемых медикаментах, биологически активных добавках и витаминах. Необходимость этого шага объясняется тем, что состав препарата в комбинации с некоторыми медикаментами может стать причиной негативных реакций со стороны внутренних органов.

Не рекомендуется использовать препараты из группы пенициллиновых и хлорамфениловых антибактериальных средств в сочетании с Метотрексатом. Помимо этого, специалисты настоятельно не рекомендуют использовать медикамент в комбинации с фенитоином, пробенецидом, эзомепразолом, сальфаниламидами и пантопразолом. Для получения более широкого списка препаратов рекомендуется проконсультироваться со специалистом или посетить интернет сайт производителя.

При первичной консультации и назначении Метотрексата необходимо составить список всех принимаемых медикаментов, для того чтобы правильно подобрать дозировку и получить возможность контроля побочных действий препарата. Помимо данных сведений, специалисту может понадобиться информация об уровне фолиевой кислоты в составе крови.

На протяжении всего курса лечения рекомендуется использовать барьерные средства контрацепции. Метотрексат имеет огромное негативное влияние на развитие плода. Принятие препарата во время беременности может спровоцировать преждевременные роды. Также специалисты рекомендуют отказаться от грудного вскармливания, на время лечения и восстановительного периода.

Метотрексат Эбеве, инструкция по применению:

Использование препарата может стать причиной появления чувства сонливости и головокружения. На протяжении всего курса терапии не рекомендуется управлять автотранспортом и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

На протяжении всего курса терапии требуется избегать длительного нахождения под прямыми солнечными лучами. Выходя на улицу рекомендуется одевать одежду с длинными рукавами и использовать солнцезащитные очки. В пик солнечной активности необходимо использовать специальные косметические кремы с защитой от воздействия на кожу ультрафиолетового излучения. Длительное использование Метотрексата повышает чувствительность поверхности кожных покровов к прямому солнечному свету.

Наиболее чувствительны к медикаменту активно делящиеся клетки опухолей

Как использовать Метотрексат

Метотрексат выпускается в виде таблеток для перорального приема и раствора для внутривенного (внутримышечного) введения. Использовать таблетки Метотрексат следует всего один раз в неделю, так как состав медикамента является токсичными. Необходимая дозировка рассчитывается индивидуально, на основе таких показателей, как вес и площадь поверхности кожных покровов.

При случайной передозировке метотрексата рекомендуется использовать специфический антидот- кальция фолинат

Инструкция по применению раствора

При трофобластических опухолях препарат используется пять дней в дозировке от пятнадцати до тридцати миллиграммов. После прохождения первого цикла лечения, необходимо сделать перерыв длительностью в одну неделю. Данная схема приема может быть изменена, а дозировка препарата увеличена. Но в такой ситуации перерыв между циклами лечения должен быть не менее одного месяца.

При лейкозе, Метотрексат используется один раз в четырнадцать дней. Дозировка может достигать до пяти тысяч миллиграммов в расчёте на один квадратный метр поверхности тела. Раствор вводится при помощи капельницы.

При терапии вышеописанных заболеваний у детей, дозировка рассчитывается на основе возраста. Перед тем как приступить к терапии, может потребоваться удаление спинномозговой жидкости в объеме равном будущей дозе лекарства.

Инструкция по применению таблеток

Схема приема таблеток рассчитывается на основе индивидуальных особенностей организма и степени тяжести заболевания. Метотрексат в терапии лейкоза, выступает в роли основы комплексного лечения. Большинство специалистов рекомендуют использовать препарат в сочетании с преднизолоном. По достижению необходимого результата, дозировка медикамента постепенно снижается.

При лечении псориаза дозировка медикамента увеличивается поэтапно. После того как необходимый эффект будет достигнут, рекомендуется начать снижение дозы. При грибковых заболеваниях таблетки используются дважды в неделю в количестве двадцати пяти миллиграммов

При отмене медикамента очень важно учитывать реакцию организма и контролировать показатели крови

Метотрексат инструкция по применению при ревматоидном артрите:

Принимать препарат необходимо один раз в течение семи дней, в дозировке равной семи с половиной миллиграммов. Принять препарат можно как сразу, так и разделив дозу недельную дозу на три части. Принимать лекарство следует, соблюдая промежуток, равный двенадцати часам. При ювенильной форме хронического артрита у детей, недельная дозировка рассчитывается исходя из следующих пропорций: один миллиграмм препарата на один килограмм веса.

Принимать таблетки лучше всего за один час до еды. В случае пропуска необходимого времени, принять лекарство можно спустя полтора часа после приема пищи. На начальных этапах лечения среднее количество дозы варьируется от семи с половиной до шестнадцати миллиграммов лекарства. В случае с запущенными заболеваниями, данную дозу можно увеличить.

Применение метотрексата противопоказано при беременности и в период кормления грудью

МЕТОТРЕКСАТ-ЭБЕВЕ ДОЗИРОВКА

При трофобластических опухолях - по 15-30 мг внутрь или в/м, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в ≥1 неделю (в зависимости от признаков токсичности). Либо по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом ≥1 месяц. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300-400 мг.

При солидных опухолях в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами - 30-40 мг/м2 в/в струйно 1 раз в неделю.

При лейкозах или лимфомах - по 200-500 мг/м2 путем в/в инфузии 1 раз в 2-4 недели.

При нейролейкемии - по 12 мг/м2 интратекально в течение 15-30 сек 1 или 2 раза в неделю.

При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года - 8 мг, детям в возрасте 2 лет - 10 мг, детям старше 3 лет - 12 мг.

При применении высокодозной терапии - от 2 до 15 г/м2 в виде 4-6-часовой в/в инфузии с интервалом в 1-5 недель с обязательным последующим введением кальция фолината, которое обычно начинают через 24 ч после начала инфузии метотрексата и вводят каждые 6 ч в дозе 3-40 мг/м2 (обычно 15 мг/м2) и выше в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови в течение 48-72 ч.

При ревматоидном артрите начальная доза обычно составляет 7.5 мг 1 раз в неделю, которая вводится одномоментно в/в, в/м или внутрь - по 2.5 мг через каждые 12 ч (всего 3 дозы). Дня достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, но при этом не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна.

При псориазе внутрь, в/м или в/в струйно в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

При грибовидном микозе в/м по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю или внутрь по 2.5 мг/сут в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями.

Применение

По отзывам, «Метотрексат» при ревматоидном артрите чаще всего находит применение.

Он может приниматься в форме таблеток или инъекций, при этом объем дозы колеблется от семи с половиной миллиграммов до двадцати пяти миллиграммов. Как правило, сначала назначают дозу-минимум, после чего на протяжении нескольких недель производят её увеличение до тех пор, пока не появится нужный клинический эффект (или же наблюдают проявление непереносимости препарата).

В дальнейшем следуют уже определенной дозировке, прием данного лекарства зачастую проводится один раз в неделю. Иногда рекомендуют принимать препарат по частям, в несколько приемов, с разрывом в двенадцать часов.

Основываясь на опыте, можно достичь максимального эффекта, но это будет не мгновенно — только приблизительно через шесть месяцев приема таблеток «Метотрексат», но первые положительные моменты заметны уже через пять-шесть недель. Первостепенным условием является прием лекарственного препарата строго в назначенное время, то есть сперва определяется день, когда вы будете его принимать (например - вторник), и в период последующего лечения препарат следует принимать именно во вторник. Помимо этого, в день приема препарата требуется исключить употребление противовоспалительных препаратов, а в остальные дни их использование не воспрещается. Это относится и к средству «Метотрексат» в ампулах.

Для лечения заболевания соединительной ткани применяют небольшую дозировку, поэтому побочных действий практически не наблюдается. Препарат показывает высокую эффективность в лечении заболеваний, связанных с соединительной тканью. В частности, доказано полезное действие этого лекарства при терапии ревматоидного артрита.

Еще раз следует обратить внимание на то, что «Метотрексат» характеризуется как мощный препарат, может в разной степени воздействовать на организм больного, поэтому по своему усмотрению запрещено его принимать, делать это необходимо только после врачебных консультаций. Как уже было сказано, в период терапии «Метотрексатом» в обязательном порядке делается анализ мочи и крови для контроля состояния больного

Как уже было сказано, в период терапии «Метотрексатом» в обязательном порядке делается анализ мочи и крови для контроля состояния больного.

Побочные эффекты

Лекарственное средство довольно часто провоцирует побочные реакции со стороны внутренних органов, особенно при неправильном использовании. Первым симптомом является головная боль и головокружение, сонливость, быстрая утомляемость, снижение концентрации внимания, ухудшение памяти и снижение умственной работоспособности, депрессивное состояние.

Есть отрицательные реакции со стороны системы кроветворения, которые проявляются в виде анемии, уменьшения количества тромбоцитов. Иногда нарушается функционирование костного мозга, что также отрицательно влияет на процесс образования красных кровяных телец.

Пищеварительная система при нарушении инструкции также страдает. Наблюдается вкус металла во рту, тошнота, приступы рвоты, снижение или полное отсутствие аппетита, метеоризм, вздутие живота, изжога, нарушение переваривания пищи, диарея или стойкий запор, спазмы гладкой мускулатуры кишечника. В некоторых случаях, особенно при длительном приеме, у человека развивается цирроз печени.

Наиболее тяжелым осложнением со стороны органов дыхательной системы считается отек легких. Может также развиваться бронхиальная астма, пневмония или плеврит. Иногда временно ухудшается зрение и появляются симптомы конъюнктивита. Состояние сосудов может ухудшаться, есть признаки сбоя сердечного ритма.

Аллергия на препарат может проявляться резко или постепенно и без ярко выраженных симптомов. В первом случае развивается крапивница, или отек Квинке, во втором - зуд, шелушение, раздражение, гиперемия, отечность эпидермиса. В случае передозировки все симптомы обостряются, появляются парезы или параличи, иногда судороги, бронхоспазм, нарушение сознания, лихорадка. В тяжелых случаях возможен летальный исход, но это происходит очень редко.

При появлении любых побочных реакций пациенту требуется квалифицированная помощь. Это связано с тем, что лекарство накапливается в тканях и отмена его не устранит серьезные нарушения.

Противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов - аналогов фолиевой кислоты. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в фазу синтеза). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки.

Когда клеточная пролиферация злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого ущерба для нормальной ткани.

Механизм действия при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, это действие обусловлено иммуносупрессивными свойствами метотрексата.

У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).

При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролифирацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

При в/м введении C max метотрексата в плазме крови достигается в течение 30-60 мин. Для лейкемических больных характерна широкая межиндивидуальная вариабельность в пределах от 1 до 3 ч.

После в/в введения первичное распределение составляет 0.18 л/кг (18% от массы тела). Распределение дозы насыщения – около 0.4-0.8 л/кг (40%-80% от массы тела).

Связывание с белками плазмы - около 50%, преимущественно с альбуминами. Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфаниламидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколами, фенитаином.

При приеме в терапевтических дозах, метотрексат не проникает через ГЭБ. Высокая концентрация метотрексата в ЦНС может быть достигнута при интратекальном введении.

Метаболизм

Метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглютамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени. Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов препарата различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей.

Выведение

Средние значения Т 1/2 при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м 2 составляют 6-7 ч. У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, Т 1/2 составляет от 8 до 17 ч.

От 80 до 90% принятой дозы выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. С желчью выводится не более 10% или менее от введенной дозы с последующей реабсорбцией в кишечнике.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно удлинены.

Нарушение функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением метотрексат кумулирует в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов и может задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.

Форма выпуска

Раствор для инъекций желтого цвета, прозрачный, свободный от посторонних частиц.

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид - 1.783 мг, натрия хлорид - 6.9 мг, вода д/и - 988.317 мг.

1 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.
1 мл - ампулы темного стекла (10) - блистеры (1) - пачки картонные.

Дозировка

Метотрексат-Эбеве для инъекций может вводиться в/м, в/в, в/а или интратекально.

При трофобластических опухолях - по 15-30 мг в/м, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в ≥1 неделю (в зависимости от признаков токсичности). Либо по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300-400 мг.

При лейкозах или лимфомах - по 200-500 мг/м 2 путем в/в инфузии 1 раз в 2-4 недели.

При нейролейкемии - по 12 мг/м 2 интратекально в течение 15-30 сек 1 или 2 раза в неделю.

При применении высокодозной терапии - от 2 до 15 г/м 2 в виде 4-6-часовой в/в инфузии с интервалом в 1-5 недель с обязательным последующим введением кальция фолината, которое обычно начинают через 24 ч после начала инфузии метотрексата и вводят каждые 6 ч в дозе 3-40 мг/м 2 (обычно 15 мг/м 2) и выше в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови в течение 48-72 ч.

При ревматоидном артрите начальная доза обычно составляет 7.5 мг 1 раз в неделю, которая вводится одномоментно в/в, в/м по 2.5 мг через каждые 12 ч (всего 3 дозы). Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, но при этом не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии неизвестна.

При псориазе в/м или в/в струйно в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

При грибовидном микозе в/м по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями.

Передозировка

Симптомы: главным образом наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения.

Лечение: специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует неблагоприятные токсические эффекты.

При случайной передозировке не позже чем через час после введения метотрексата вводят кальция фолинат (в/в или в/м) в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже уровня 10 -7 ммоль/л.

При значительной передозировке может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи (рH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых ("high-flux") диализаторов.

При передозировке при интратекальном введении, сразу следует произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости, возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Все эти процедуры следует выполнять на фоне интенсивной поддерживающей терапии и системного введения больших доз кальция фолината.

Взаимодействие

Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя и сопутствующего приема других гепатотоксичных препаратов.

При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов.

Антибиотики для перорального применения (тетрациклины, хлорамфеникол и неабсорбируемые антибиотики широкого спектра действия) могут снижать всасывания метотрексата в ЖКТ и вмешиваться в энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетения бактериального метаболизма.

Пенициллины, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ.

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, "петлевые" диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность.

Риск токсических эффектов метотрексата повышается в случае комбинированного применения с НПВС или салицилатами.

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать неблагоприятное действие на костный мозг (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфениколом, пириметамином), следует принимать во внимание возможность развития более выраженных гематологических нарушений.

При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например,триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться.

Одновременное использование непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (холестирамин) усиливает токсичность метотрексата.

При комбинированном применении противоревматических препаратов (например, соли золота, пеницилламины, гидроксихлорохины, азатиоприны, циклоспорины) и метотрексата токсическое действие последнего не усиливается. В случае одновременного применения сульфасалазина и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевой кислоты.

При совместном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола или пантопразола) почечная элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора.

В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай). Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови), 5-фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила).

В случае совместного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Витаминные препараты или препараты железа для перорального применения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять ответ на терапию метотрексатом.

При смешивании растворов метотрексата с хлорпромазина гидрохлоридом, дроперидолом, идарубицином, метоклопрамида гидрохлоридом, гепарином, преднизолона натрия фосфатом и прометазина гидрохлоридом возможно выпадение осадка или помутнение раствора.

Вследствие конкурентного связывания с сывороточным альбумином при одновременном применении метотрексата фенилбутазонами, фенитоином, токсичность метотрексата может быть увеличена.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.

Следует соблюдать осторожность при одновременном введении эритроцитарной массы и метотрексата.

Сочетание с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.

Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.

Парентеральное применение ацикловира на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений.

Побочные действия

По данным ВОЗ нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000); частота неизвестна – по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Со стороны системы кроветворения: часто - угнетение функции костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения, анемия); нечасто - панцитопения; очень редко - тяжелое прогрессирующее угнетение функции костного мозга, агранулоцитоз; частота неизвестна - мегалобластная анемия.

Со стороны центральной нервной системы: часто - сонливость, головная боль, утомляемость; нечасто - депрессия, спутанность сознания, изменение настроения; редко - при применении метотрексата в низких дозах - транзиторные небольшие нарушения когнитивных функций, необычные ощущения в области черепа; очень редко - боль, миастения или парестезии в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту), эпилептические припадки, менингизм, паралич, бессонница.

Со стороны органов чувств: часто - нарушения зрения; нечасто - раздражение глаз; редко - конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы: часто - хронический интерстициальный пневмонит (симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, укорочение дыхания, повышение температуры тела); нечасто - альвеолит, плевральный выпот; редко - фиброз легких, пневмоцистная пневмония, бронхиальная астма; очень редко - плевральная боль и утолщение листков плевры (при лечении метотрексатом в высоких дозах), острый отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит, тошнота, воспаление слизистых оболочек, потеря аппетита, диспепсия, анорексия, значительное увеличение активности печеночных трансаминаз; часто - диарея, изъязвление слизистой ротовой полости; нечасто - энтерит, рвота, цирроз печени, фиброз печени, стеатоз печени; редко - изъязвление слизистой оболочки ЖКТ; очень редко - синдром мальабсорбции, токсический мегаколон.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - воспаление и изъязвление мочевого пузыря, нарушение функции почек, расстройства мочеиспускания; редко - почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушения электролитного баланса.

Со стороны кожных покровов: часто - экзантема, эритема, зуд; нечасто - фоточувствительность, алопеция, опоясывающий лишай, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, крапивница; редко - усиление пигментации; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). При воздействии ультрафиолетовой радиации усиление псориатических поражений кожи, усиление пигментации ногтей, острая паронихия, фурункулез и гидраденит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия, остеопороз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - васкулит, кровотечения различной локализации; нечасто - выпот в полость перикарда; редко - тампонада сердца, носовые кровотечения.

Со стороны иммунной системы: очень часто - снижение сопротивляемости к инфекциям, фарингит; нечасто - гипогаммаглобулинемия; редко - сепсис; очень редко - анафилактические реакции, увеличение числа ревматоидных узелков.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - изъязвление и воспаление влагалища; очень редко - потеря либидо, импотенция, олигоспермия, расстройства менструального цикла, влагалищные выделения.

Прочие: часто - озноб, недомогание, лихорадка, некроз; редко - ухудшение заживления ран. При в/м введении - ощущение жжения или повреждение тканей (образование стерильного абсцесса, деструкция жировой ткани) в месте инъекции; очень редко - доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы), лимфомы, которые в некоторых случаях регрессируют после отмены метотрексата; частота неизвестна - диабет, другие метаболические нарушения, внезапная смерть.

Неблагоприятные реакции при интратекальном введении метотрексата

Острые: химический арахноидит, проявляющийся головной болью, болью в спине или плечах, ригидностью мышц задней части шеи и лихорадкой.

Подострые: парез (обычно транзиторный), параплегия, нарушение функции мозжечка.

Хронические: лейкоэнцефалопатия, проявляющаяся раздражительностью, спутанностью сознания, атаксией, мышечной пластичностью, иногда конвульсиями, деменцией, сонливостью, коматозным состоянием, в редких случаях с летальным исходом. При комбинировании лучевой терапии на область черепа и интратекального введения метотрексата возрастает частота случаев развития лейкоэнцефалопатии.

Показания

трофобластические опухоли;
острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты);
нейролейкемия;
неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркому;
рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;
остеогенная саркома и саркомы мягких тканей;
грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);
тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, дерматомиозит, СКВ, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

Противопоказания

выраженная почечная недостаточность (КК<20 мл/мин);
выраженная печеночная недостаточность;
злоупотребление алкоголем;
нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия);
тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;
сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;
язвы ротовой полости, язвы ЖКТ в активной фазе;
одновременное применение метотрексата в дозе ≥15 мг/нед. с ацетилсалициловой кислотой;
беременность;
период лактации;
повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;

Особенности применения

Применение при беременности и кормлении грудью

Прием метотрексата в период беременности может вызывать серьезные пороки развития плода (увеличение частоты пороков развития черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей в 14 раз), поэтому Метотрексат-Эбеве противопоказан во время беременности.

Если во время лечения метотрексатом наступила беременность, необходимо проконсультироваться со специалистами касательно риска неблагоприятного воздействия метотрексата на плод.

Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными средствами контрацепции во время и, по меньшей мере, в течение 6 месяцев после окончания лечения Метотрексатом-Эбеве.

Метотрексат проникает в грудное молоко в концентрациях, опасных для младенца. Поэтому в период лечения метотрексатом грудное вскармливание необходимо прекратить.

Применение при нарушениях функции печени

При нарушениях функции печени препарат следует принимать с осторожностью.

Противопоказано применение препарата при выраженной печеночной недостаточности.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказано применение препарата при выраженной почечной недостаточности (КК менее 20 мл/мин).

С осторожностью следует применять препарат при нарушениях функции почек и нефроуролитиазе (в т.ч. в анамнезе).

Применение у детей

Применять препарат у детей следует с осторожностью.

Применение у пожилых пациентов

У пожилых пациентов препарат применяют с осторожностью.

Особые указания

Метотрексат может быть назначен исключительно онкологом, имеющим опыт проведения антинеопластической химиотерапии. Принимая во внимание риск развития тяжелых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности.

При выявлении у пациента значимого количества жидкости в плевральных полостях или асцита следует эвакуировать жидкость путем дренирования перед началом терапии метотрексатом либо отказаться от применения метотрексата.

Появление симптомов токсического поражения пищеварительной системы, наиболее ранним из которых является стоматит, требует временного прекращения терапии метотрексатом в виду высокого риска развития геморрагического энтерита и перфорации кишечника с летальным исходом в случае продолжения терапии.

В процессе лечения метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже фатальных токсических реакций, пациенты должны быть подробно проинформированы о возможных осложнениях и рекомендуемых мерах предосторожности.

Перед началом лечения метотрексатом или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность печеночных ферментов, концентрацию билирубина, альбумина сыворотки, а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита.

В процессе лечения метотрексатом (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие исследования:

1. Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

3. Функциональные печеночные пробы. Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено. При применении метотрексата по ревматологическим показаниям нет оснований для проведения биопсии печени с целью мониторинга гепатотоксичного действия препарата. При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печени до или в процессе лечения метотрексатом, исходя из современных научных рекомендаций. При такой оценке следует дифференцировать пациентов без факторов риска и пациентов группы риска (например, ранее злоупотреблявших алкоголем, со стойко повышенным уровнем активности печеночных ферментов, заболеваниями печени в анамнезе, наследственными заболеваниями печени в семейном анамнезе, больных сахарным диабетом, тучных пациентов, а также ранее принимавших гепатотоксичные препараты или контактировавших с гепатотоксичными химическими веществами). В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.

Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление алкоголя. Особенно внимательно контролировать активность печеночных ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом).

4. Функциональные почечные пробы и исследование мочи. Поскольку метотрексат экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, НПВП) или на систему кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата.

5. Исследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать исследование функции легких. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат отменяют и тщательно обследуют пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике следует исключать инфекционные заболевания. Поражение легких может наблюдаться при лечении метотрексатом в любых дозах.

6. Поскольку метотрексат оказывает воздействие на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) ввиду их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

При повышении температуры тела (более 38°C) элиминация метотрексата значительно замедляется.

Метотрексат может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат отменяют. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию цитотоксическими препаратами.

До начала лечения Метотрексатом-Эбеве необходимо исключить беременность. Метотрексат обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия метотрексатом сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии метотрексатом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии метотрексатом и на протяжении 6 месяцев после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии метотрексата на репродуктивность и развитие.

Хорошо известны жизнеугрожающие последствия интратекального введения метотрексата, поэтому в каждом индивидуальном случае необходимо оценивать соотношение риска и ожидаемой пользы от терапии. При появлении первых признаков серьезных побочных эффектов препарат отменяют.

При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения рН 6.5-7.0 посредством перорального или внутривенного введения натрия бикарбоната (5 таб. по 625 мг каждые 3 ч) или ацетазоламида (500 мг перорально 4 раза/сут).

Метотрексат-Эбеве не содержит консервантов, поэтому допускается только однократный отбор препарата из контейнера, а неиспользованные растворы должны быть утилизированы.

Растворы для инфузий с концентрацией метотрексата 0.1 мг/мл или 3 мг/мл, приготовленные путем разведения Метотрексата-Эбеве 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором глюкозы, 10% раствором глюкозы, а также лактатным раствором Рингера, являются физически и химически стабильными по меньшей мере в течение 24 ч в случае хранения в защищенном от света месте, при температуре 5±3°C или комнатной температуре (20-25°C). С микробиологической точки зрения раствор для инфузий следует вводить сразу же после приготовления.

Метотрексат-Эбеве нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.

При манипуляциях с растворами метотрексата необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.

Следует принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды.

Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инфузии Метотрексат-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска:

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

50 шт. - флаконы полипропиленовые (1) - коробки картонные.

Вспомогательные вещества:

1 мл - флаконы (1) - пачки картонные.

Раствор для инъекций

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода д/и.

желтого цвета, прозрачный, свободный от механических включений.

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода д/и.

5 мл - флаконы (1) - пачки картонные.

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода д/и.

10 мл - флаконы (1) - пачки картонные.

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода д/и.

50 мл - флаконы (1) - пачки картонные.

Фармакотерапевтическая группа:

Противоопухолевые средства

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Всасывание

Распределение

Связывание с белками плазмы - около 50%.

Метаболизм

Выведение

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23 до 95%.

Показания к применению:

Трофобластические опухоли;

Острые лимфобластный и миелобластный лейкозы;

Нейролейкемия;

Неходжкинские лкмфомы, включая лимфосаркомы;

Рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;

Остеогенная саркома и саркомы мягких тканей;

Грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);

Тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, дерматомиозит, СКВ, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

Относится к болезням:

Анкилозирующий спондилоартрит
Артрит
Артроз
Вульвит
Дерматит
Дерматомиозит
Кома
Лейкоз
Лимфома
Миелома
Микоз
Опухоли
Псориаз
Рак
Рак легких
Рак молочной железы
Рак шейки матки
Рак яичников
Ревматоидный артрит
Спондилоартрит

Противопоказания:

Выраженные анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Почечная недостаточность;

Печеночная недостаточность;

Беременность;

Период грудного вскармливания;

Повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата.

Способ применения и дозы:

При лейкозах или лимфомах - по 200-500 мг/м 2 путем в/в инфузии 1 раз в 2-4 недели.

При нейролейкемии - по 12 мг/м 2 интратекально в течение 15-30 сек 1 или 2 раза в неделю.

При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года - 8 мг, детям в возрасте 2 лет - 10 мг, детям старше 3 лет - 12 мг.

Побочное действие:

Передозировка:

Применение при беременности и кормлении грудью:

Противопоказано применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

При одновременном применении с сульфаниламидами, производными сульфонилмочевины, фенитоином, фенилбутазоном, аминобензойной кислотой, пробенецидом, пириметамином или триметопримом, рядом антибиотиков (в т.ч. пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямыми антикоагулянтами и гиполипидемическими препаратами (колестирамин) усиливается токсичность метотрексата. Антибиотики, плохо всасывающиеся из ЖКТ (в т.ч. тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.

L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата.

При одновременом применении с метотрексатом амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.

Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эритроцитарной массы и метотрексата.

Сочетание терапии метотрексатом с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.

Особые указания и меры предосторожности:

Следует соблюдать осторожность при применении метотрексата.

Во время терапии метотрексатом в повышенных и высоких дозах следует контролировать рН мочи пациента: в день введения и в последующие 2-3 дня реакция мочи должна быть щелочной. Это достигается в/в капельным введением смеси, состоящей из 40 мл 4.2% раствора гидрокарбоната натрия и 400-800 мл изотонического раствора хлорида натрия, накануне, в день лечения и в последующие 2-3 дня.

Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах следует сочетать с усиленной гидратацией - до 2 л/сут.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

При нарушениях функции почек

Противопоказано применение препарата при почечной недостаточности.

С осторожностью следует применять препарат при нефролитиазе в анамнезе.

При нарушениях функции печени

Противопоказано применение препарата при печеночной недостаточности.

Условия хранения:

Список Б. Раствор для инъекций и концентрат для приготовления раствора для инфузий следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 15° до 25°С. Таблетки следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

В данной статье можно ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата Метотрексат . Представлены отзывы посетителей сайта - потребителей данного лекарства, а также мнения врачей специалистов по использованию Метотрексата в своей практике. Большая просьба активнее добавлять свои отзывы о препарате: помогло или не помогло лекарство избавиться от заболевания, какие наблюдались осложнения и побочные эффекты, возможно не заявленные производителем в аннотации. Аналоги Метотрексата при наличии имеющихся структурных аналогов. Использование для лечения ревматоидного артрита, псориаза, лимфобластного лейкоза у взрослых, детей, а также при беременности и кормлении грудью.

Метотрексат - противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию быстропролиферирующие ткани: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.

Состав

Метотрексат + вспомогательные вещества.

Фармакокинетика

Всасывание из ЖКТ при приеме внутрь зависит от дозы: при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность - 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах >80 мг/м2 (вероятно, вследствие насыщения). Пища замедляет всасывание метотрексата. При приеме в терапевтических дозах, независимо от пути введения, метотрексат практически не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации). Выделяется с грудным молоком. После приема внутрь метотрексат частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть - в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктаэу и синтез тимидина. Выводится в неизмененном виде преимущественно с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при внутривенном введении 80-90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.

Показания

трофобластические опухоли;
острые лимфобластный и миелобластный лейкозы;
нейролейкемия;
неходжкинские лкмфомы, включая лимфосаркомы;
рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;
остеогенная саркома и саркомы мягких тканей;
грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);
тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, дерматомиозит, СКВ, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

Формы выпуска

Таблетки 2,5 мг, 5 мг и 10 мг.

Раствор для инъекций 10 мг (уколы в ампулах для инъекций).

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (импортного производства фирмы Эбеве Австрия).

Инструкция по применению и дозировка

Метотрексат для инъекций может вводиться внутримышечно, внутривенно, внтуриартериально или интратекально. Таблетки Метотрексат следует принимать внутрь перед приемом пищи, не разжевывая.

При трофобластических опухолях - по 15-30 мг внутрь или в/м, ежедневно в течение 5 дней с интервалом более 1 недели (в зависимости от признаков токсичности). Либо по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом более 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300-400 мг.

При лейкозах или лимфомах - по 200-500 мг/м2 путем внутривенной инфузии 1 раз в 2-4 недели.

При нейролейкемии - по 12 мг/м2 интратекально в течение 15-30 секунд 1 или 2 раза в неделю.

При ревматоидном артрите начальная доза обычно составляет 7.5 мг 1 раз в неделю, которая вводится одномоментно в/в, в/м или внутрь - по 2.5 мг через каждые 12 ч (всего 3 дозы). Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, но при этом не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна.

При псориазе внутрь, внутримышечно или внутривенно струйно в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

При грибовидном микозе в/м по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю или внутрь по 2.5 мг в сутки в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями.

Побочное действие

лейкопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т- лимфоциты), тромбоцитопения, анемия;
анорексия;
тошнота, рвота;
стоматит;
гингивит;
глоссит;
фарингит;
энтерит;
диарея;
зрозивно-язвенные поражения ЖКТ;
желудочно-кишечное кровотечение;
перипортальный фиброз и цирроз печени;
некроз печени;
жировая дистрофия печени;
энцефалопатия (при введении многократных доз интратекально, проведении лучевой терапии в области черепа);
утомление;
слабость;
спутанность сознания;
тремор;
раздраженность;
судороги;
кома;
боли в области спины;
ригидность затылочных мышц;
паралич;
интерстициальный пневмонит;
фиброз легких;
обострение легочных инфекций;
цистит;
нефропатия;
нарушение процесса оогенеза, сперматогенеза;
снижение либидо;
импотенция;
изменение фертильности;
тератогенные эффекты;
конъюнктивит;
избыточное слезотечение;
катаракта;
светобоязнь;
кожная эритема и/или сыпь;
кожный зуд;
фурункулез;
депигментация или гиперпигментация;
угри (прыщи);
шелушение кожи;
фолликулит;
алопеция (редко);
сыпь;
крапивница;
анафилаксия;
злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона);
токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);
фотосенсибилизация;
иммуносупрессия (снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям);
остеопороз;
васкулит.

Противопоказания

выраженные анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
почечная недостаточность;
печеночная недостаточность;
беременность;
период грудного вскармливания;
повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и, как минимум, в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

Особые указания

Следует соблюдать осторожность при применении метотрексата.

Во время терапии метотрексатом в повышенных и высоких дозах следует контролировать рН мочи пациента: в день введения и в последующие 2-3 дня реакция мочи должна быть щелочной. Это достигается в/в капельным введением смеси, состоящей из 40 мл 4.2% раствора гидрокарбоната натрия и 400-800 мл изотонического раствора хлорида натрия, накануне, в день лечения и в последующие 2-3 дня.

Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах следует сочетать с усиленной гидратацией - до 2 л в сутки.

Введение метотрексата в дозе больше 2 г/м3 следует осуществлять под контролем его концентрации в сыворотке крови. Нормальным считается снижение содержания метотрексата в сыворотке крови через 22 ч после введения в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. Повышение уровня креатинина на более 50% от первоначального содержания и/или возрастание уровня билирубина требуют интенсивной дезинтоксикационной терапии.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении высоких доз метотрексата с различными нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) (в т.ч. аспирин и другие салицилаты, азапропазон, диклофенак, индометацин и кетопрофен) токсичность метотрексата может усиливаться. В ряде случаев возможно тяжелое токсическое действие, иногда даже с летальным исходом. При соблюдении специальных мер предосторожности и проведения соответствующего мониторинга применение метотрексата в низких дозах (7.5-15 мг в неделю), в частности при лечении ревматоидного артрита, в комбинации с НПВС не противопоказано.

При одновременном применении с сульфаниламидами, производными сульфонилмочевины, фенитоином, фенилбутазоном, аминобензойной кислотой, пробенецидом, пириметамином или триметопримом, рядом антибиотиков (в т.ч. пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямыми антикоагулянтами и гиполипидемическими препаратами (колестирамин) усиливается токсичность метотрексата. Антибиотики, плохо всасывающиеся из ЖКТ (в т.ч. тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.

L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата.

При одновременном применении с метотрексатом амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.

Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эритроцитарной массы и метотрексата.

Сочетание терапии метотрексатом с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.

Аналоги лекарственного препарата Метотрексат

Структурные аналоги по действующему веществу:

Веро Метотрексат;
Зексат;
Методжект;
Метотрексат (Эмтексат);
Метотрексат для инъекций;
Метотрексат Лахема;
Метотрексат натрия;
Метотрексат ЛЭНС;
Метотрексат Тева;
Метотрексат Эбеве;
Трексан;
Эветрекс.

При отсутствии аналогов лекарства по действующему веществу, можно перейти по ссылкам ниже на заболевания, от которых помогает соответствующий препарат, и посмотреть имеющиеся аналоги по лечебному воздействию.