Маммография больно или нет. Маммография - это что за обследование? Как проводят маммографию? Противопоказания к маммографии

1.4. Биотрансформация лекарственных веществ

Биотрансформация (метаболизм) - изменение химической струк- туры и физико-химических свойств ЛВ под действием ферментов организма. Основная направленность этого процесса - удаление чужеродных соединений, в том числе ЛВ, из организма путем пре- вращения неполярных липофильных веществ в полярные гидрофильные соединения. Так как полярные гидрофильные вещества в отличие от липофильных не реабсорбируются в почечных канальцах, они быстро выводятся почками, а некоторые из них выводятся с желчью в просвет кишечника.

Биотрансформация липофильных ЛВ в основном происходит под действием ферментов печени, локализованных в мембране эндо- плазматического ретикулума гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, так как они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматическо- го ретикулума(микросомами), которые образуются при гомогенизации печеночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаются в так называемой «микросомальной» фракции). Основное место локализации микросомальных фер- ментов - гепатоциты, но обнаружены они также и в других органах (кишечнике, почках, легких, головном мозге).

В плазме крови, а также в печени, стенке кишечника, почках, лег- ких, коже, слизистых оболочках и других тканях имеются н е м и к - росомальные ферменты, локализованные в цитозоле или митохондриях.

Различают два основных вида метаболизма ЛВ:

несинтетические реакции (метаболическая трансформация);

биосинтетические реакции (конъюгация).

Большинство ЛВ сначала метаболизируется при участии реакций метаболической трансформации с образованием реакционноспо- собных метаболитов, затем вступающих в реакции конъюгации.

При конъюгации к ЛВ или их метаболитам присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой кислоты и др.) или химичес- кие группировки (ацетильные, метильные), поэтому реакции конъюгации обозначают термином«биосинтетическая трансформация».

Метаболическая трансформация

Реакции метаболической трансформации включают окисление, восстановление, гидролиз.

Окисление. Многие липофильные соединения подвергаются окислению в печени под действием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций (или монооксигеназы), основным компонентом которой является цитохром Р-450 (гемопротеин, связывающий ЛВ и кислород в своем активном центре). Реакция протекает при участии цитохром Р-450 редуктазы и НАДФН, который является донором электронов. В результате после восстановления молекулярного кислорода происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату (ЛВ) с образованием окисленного метаболита и включение другого атома кислорода в молекулу воды.

RH + O 2 + НАДФН + H + → ROH + H 2 O + НАДФ + ,

где RH - лекарственное вещество, а ROH - метаболит.

Кислород может быть включен в молекулу субстрата в составе гид- роксильной группы (реакция гидроксилирования), эпоксидной группы (реакция эпоксидации), может замещать аминогруппу (реакция дезаминирования) или атом серы. В реакциях дезалкилирования метаболиты образуются при включении кислорода в алкильную группу, которая отделяется от молекулы субстрата. Примеры реакций микросомаль- ного окисления приведены в табл. 1-1.

го состава, объединены в семейства и обозначаются арабскими цифрами (CYP1, CYP2, CYP3 и т. д.). Подсемейства, обозначаемые латинскими буквами, объединяют изоформы с идентичностью аминокислотного

состава более 55% (CYP2D, CYP3A и т.д.) Отдельные изоферменты обозначают арабскими цифрами, следующими за латинскими буквами (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4). ЛВ могут быть субстратами двух и более изоферментов, при этом различные изоферменты способны метаболизировать одно вещество в различных участках его молекулы. В табл. 1-2 приведены основные изоферменты цитохрома Р-450 печени человека, принимающие участие в метаболизме ЛС, и примеры ЛВ, являющихся субстратами этих изоферментов. Наибольшее количество ЛВ метаболизируется при участии CYP3A4.

Окисление некоторых ЛВ происходит при участии немикросомальных ферментов, локализованных в цитозоле, митохондриях, лизосомах и цитоплазматических мембранах клеток. Для этих ферментов характерна субстратная специфичность. Так, моноаминоксидаза типа А (МАО-А) осуществляет окислительное дезаминирование катехоламинов (норадреналина, адреналина, серотонина и др.), под действием алкогольдегидрогеназы этанол окисляется до ацетальдегида, под действием ксантиноксидазы происходит гидроксилирование пуриновых соединений (аллопуринола, теофиллина).

Восстановление лекарственных веществ заключается в присоединении к его молекуле атома водорода или удалении атома кислорода. Эти реакции могут протекать при участии микросомальных (восстановление хлорамфеникола) и немикросомальных (восстановление хлоралгидрата) ферментов. Некоторые ЛВ (например, месалазин) восстановливаются в кишечнике под действием редуктаз, продуцируемых кишечными бактериями.

Гидролиз большинства ЛВ осуществляют немикросомальные фер- менты (эстеразы, амидазы, фосфатазы) в плазме крови и тканях (в основном в печени). Вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах ЛВ. Гидролизу подвергаются сложные эфиры (суксаметоний, прокаин, бензокаин, ацетилсалициловая кислота) и амиды (прокаинамид, индометацин). Некоторые ЛВ гидролизуются под действиеммикросомальных ферментов, например амидаз (местные анестетики из группы амидов). Микросомальный фермент эпоксидгидролаза гидролизует высокореактивные метаболиты, образующиеся при микросомальном окислении некоторых ЛВ (например, карбамазепина) с образованием неактивных соединений.

литы, образуемые в результате несинтетических реакций, могут обладать такой же, а иногда и более высокой активностью, чем исходные соединения. Образование активных метаболитов обеспечивает длительное действие некоторых ЛВ (например, диазепама). Примером ЛВ, неактивных в исходном состоянии и активируемых в процессе метаболизма, являются предшественники лекарств (пролекарства). Например, антигипертензивные средства из группы ингибиторов ангиотен-превращающего фермента (эналаприл, фозиноприл) гидролизуются в организме с образованием активных соединений. С помощью пролекарств могут решаться проблемы с доставкой ЛВ к месту его действия. Так, предшественник дофамина леводопа в отличие от дофамина проникает в ЦНС, где под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин.

В некоторых случаях в процессе метаболической трансформации образуются токсичные соединения. Примером является образование промежуточного токсичного метаболита (N-ацетил-пара-бензохино- нимина) при микросомальном окислении анальгетика парацетамола. Инактивация этого метаболита происходит в результате связывания с глутатионом, однако при истощении запасов глутатиона (в основном вследствие передозировки препарата) он оказывает токсическое действие на печень.

Биосинтетическая трансформация

В процессе б и о с и н т е т и ч е с к и х р е а к ц и й к функциональным группировкам (аминогруппам, гидроксильным, карбоксильным группам) молекул ЛВ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой или серной кислоты, глутатиона, глицина др.) или высокополярные химические группы (ацетильные, метильные). Эти реакции протекают при участии ферментов (в основном, трансфераз) печени, а также ферментов других тканей (легких, почек). Содержатся ферменты в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов (микросомальные ферменты) или в цитозольной фракции.

Наиболее общей реакцией является конъюгация с глюкуроновой кислотой. Присоединение остатков глюкуроновой кислоты (образование глюкуронидов) происходит при участии микросомального фермента уридилдифосфат-глюкуронилтрансферазы (цитохром Р-450-содержащий фермент), обладающего низкой субстратной специфичностью, вследствие чего этот фермент метаболизирует многие ЛВ

и их метаболиты (а также некоторые эндогенные вещества, например билирубин).

В реакцию конъюгации с глутатионом вступают некоторые реакционноспособные вещества (эпоксиды, хиноны), в том числе проме- жуточные метаболиты, образующиеся в результате микросомального окисления (например, парацетамола), в результате чего резко снижается их токсичность.

В процессе конъюгации образуются высокополярные гидрофильные соединения, которые быстро выводятся почками или с желчью в просвет кишечника. Конъюгаты, как правило, менее активны и ток- сичны, чем исходные ЛВ или их метаболиты.

Факторы, влияющие на биотрансформацию лекарственных веществ

Активность ферментов, метаболизирующих ЛВ, а следовательно, скорость их биотрансформации зависит от пола, возраста, состояния организма, одновременного назначения других ЛС, а также от некоторых веществ, содержащихся в продуктах питания.

У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами. Такие вещества, как этанол, эстрогены, бензодиазепины, салицилаты метаболизируются быстрее у мужчин, чем у женщин.

В эмбриональном периоде отсутствует большинство ферментов метаболизма ЛВ. У новорожденных в первые 2-4 нед жизни активность многих ферментов (в частности, ферментов, участвующих в реакциях конъюгации) снижена и достигает достаточного уровня лишь через 1-6 мес. Поэтому детям в первые недели жизни не рекомендуется назначать такие ЛВ, как хлорамфеникол, так как вследствие недостаточной активности микросомальных ферментов, замедлены процессы конъюгации его токсичного метаболита.

В старческом возрасте снижается активность некоторых микросомальных ферментов, печеночный кровоток и масса печени, вследствие чего уменьшается скорость метаболизма многих ЛВ (лицам старше 60 лет, такие препараты назначают в меньших дозах).

При заболеваниях печени снижается активность микросомальных ферментов и замедляется биотрансформация многих ЛВ, что приводит к усилению и удлинению их действия. Уменьшение скорости кровото-

ка также существенно замедляет метаболизм некоторых ЛВ (морфина, лидокаина), поэтому при сердечной недостаточности обычные дозы этих препаратов могут вызвать токсические эффекты. Нарушения функций щитовидной железы повышают (при гипертиреозе) или снижают (при гипотиреозе) биотрансформацию ЛВ. Сахарный диабет и другие нарушения функции эндокринной системы также влияют на лекарственный метаболизм.

Синтез микросомальных ферментов может повышаться (индукция ферментов) под действием различных ЛВ, некоторых веществ, содержащихся в продуктах питания, сигаретном дыме, окружающей среде и т.д. Индукции могут подвергаться ферменты, участвующие как в несинтетических реакциях, так и в реакциях конъюгации (в основном, с глюкуроновой кислотой).

При воздействии индукторов микросомальных ферментов повышается скорость биотрансформации ЛВ, которые метаболизируются этими ферментами (см. табл. 1-2), что приводит к ослаблению их тера- певтического действия. Поскольку CYP3A4 участвует в метаболизме многих ЛВ (более 60% препаратов, применяемых в клинической практике), индукция этого изофермента достаточно часто может иметь нежелательные последствия. Некоторые ЛВ (например, фенобарбитал, рифампицин) являются универсальными индукторами, повышая активность нескольких изоферментов цитохрома Р-450, в том числе CYP3A4 и, как следствие, ослабляют терапевтический эффект многих ЛВ. Например, эффективность пероральных контрацептивов может снизиться на фоне лечения рифампицином или фенобарбиталом из-за ускорения метаболизма входящих в их состав эстрогенов и прогестинов.

Если в процессе биотрансформации ЛВ образуются токсичные метаболиты, индукция метаболизирующих это вещество ферментов приводит к повышению риска его токсического действия. Так, индукция CYP2E1 при хроническом употреблении алкоголя (см. табл. 1-2) увеличивает токсичность парацетамола.

Как правило, действие индукторов синтеза микросомальных ферментов (в том числе фенобарбитала) развивается медленно (в течение нескольких недель). Рифампицин оказывает более быстрый эффект, существенно повышая активность ферментов уже через несколько дней от начала применения.

Препараты некоторых лекарственных растений могут ускорять метаболизм ЛВ. Например, препараты зверобоя, применяемые в

качестве легких антидепрессантов, вызывают индукцию изофермента CYP3A4 и поэтому ослабляют или предупреждают действие ЛВ, которые метаболизируются при участии этого изофермента.

Полициклические ароматические углеводороды (бензопирены, метилхолантрены), содержащиеся в табачном дыме, некоторые вещества, применяемые в промышленности (например, полихлорированные бифенилы) или побочные продукты химического синтеза (диоксин) вызывают индукцию изофермента CYP1A2. Индукция изофермента CYP2E1 развивается при хроническом употреблении алкоголя (см. табл. 1-2).

В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора (аутоиндукция), вследствие чего ослабляются его фармакологические эффекты. Аутоиндукция весьма характерна для барбитуратов (в частности, фенобарбитала) и является причиной развития толерантности при их длительном приеме.

Некоторые ЛВ снижают активность микросомальных ферментов, в результате повышается концентрация в крови веществ, метаболизируемых этими ферментами. Это может привести к развитию токсических эффектов. Например, циметидин, некоторые макролидные антибиотики, кетоконазол, ципрофлоксацин, ингибируя цитохром CYP3A4/3А5, замедляют микросомальное окисление варфарина, что может усилить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кровотечение. Токсическое действие теофиллина, который метаболизируется при участии цитохрома CYP1A2, резко усиливается при его одновременном назначении с антибактериальным препаратом ципрофлоксацином, ингибирующим этот фермент. Фуранокумарины, содержащиеся в грейпфрутовом соке, ингибируют CYP3A4/3А5, в результате может усилиться действие многих

ЛВ (см. табл. 1-2).

В отличие от индукторов метаболизма ингибиторы ферментов действуют быстрее (эффект ингибирования отмечен через 24 ч после приема соответствующего препарата).

При одновременном применении ЛВ с индукторами или ингибиторами их метаболизма необходимо корректировать назначаемые дозы этих веществ.

Изменение активности ферментов метаболизма ЛВ могут определяться генетическими факторами. Такие изменения имеют в своей основе передающиеся из поколения в поколение мутации генов, кодирующих синтез данных ферментов. Данный феномен носит название

генетического полиморфизма и имеет следствием значительные межиндивидуальные различия в метаболизме ЛВ. При этом у определенного процента больных, принимающих данное ЛВ, активность метаболизирующих ферментов может быть повышена, процесс биотрансформации ЛВ ускоряется, и его действие снижается. И наоборот, активность ферментов может быть снижена (недостаточность ферментов), вследствие чего биотрансформация ЛВ будет происходить медленнее, и действие его будет усиливаться вплоть до появления токсических эффектов. Часто отмечают генетический полиморфизм изоферментов цитохрома Р-450.

Известны случаи генетического полиморфизма ферментов, не имеющих отношения к системе цитохрома Р-450. Например, при аце- тилировании противотуберкулезного препарата изониазида у определенного процента больных в популяции выявляют недостаточность фермента N-ацетилтрансферазы («медленные ацетиляторы»), а у других больных активность этого фермента повышена («быстрые ацетиляторы»). У «медленных ацетиляторов» концентрация изониазида в плазме крови в 4-6 раз выше, чем у «быстрых ацетиляторов», что может быть причиной токсического действия препарата. Примеры влияния генетической недостаточности некоторых ферментов на действие ЛВ приведены в табл. 1-3.

ПЕЧЕНЬ И ЛЕКАРСТВЕННЫЙ МЕТАБОЛИЗМ

Михеева О. М.

ГУ Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии ДЗ г. Москвы

Михеева Ольга Михайловна 111123, Москва, ш. Энтузиастов, д. 86 E-mail: [email protected]

Лекарственные средства метаболизируются в печени для изменения их биологической активности с образованием водорастворимых метаболитов, которые выводятся из организма с желчью и мочой. Степень метаболизма препаратов определяется емкостью ферментов для каждого лекарственного вещества. Система ферментов Р450 расположена в микросомальной фракции гепатоцитов. Способность организма метаболизировать лекарственные средства изменяется под влиянием других веществ.

При заболеваниях печени клиренс лекарственных средств уменьшается, а период их полувыведения возрастает в результате снижения экстракции их гепатоцитами. Лекарства с высокой печеночной экстракцией обладают риском передозировки. При снижении метаболических возможностей гепатоцита до 70% увеличивается в крови содержание препаратов с низкой печеночной экстракцией, но риск передозировки невелик.

Ключевые слова: метаболизм; цитохром Р450; микросомы гепатоцитов; индукция; ингибирование. SUMMARY

Liver metabolism aims to change the biological activity of drugs to make them water-soluble to be excreted with bile and urine. The degree of metabolism depends on fermentative capacity for each drag (P450 fermentative system is localized in microsomal fraction of hepatocyte). Metabolism ability also changes under the influence of other substances. Liver diseases lead up to decrease of drug clirens and to increase the semi-excretion time because of reduction of liver metabolism. Therefore the drags usually undergoing intensive liver metabolism necessitate a high risk of overdose when liver diseases present. On the other hand no risk of overdose exist when drags with low liver metabolism are used.

Keywords: metabolism; cytochrome P450; hepatocyte microsomes; induction; inhibition.

Метаболизм (биотрансформация) - это комплекс физико-биохимических изменений, которым подвергаются лекарственные средства в печени для снижения растворимости в жирах и изменения биологической активности .

Большинство препаратов растворимы в липидах и неспособны элиминироваться из организма. Превращения данных лекарств необходимы с образованием водорастворимых метаболитов, которые выводятся из организма с желчью и мочой .

Фармакологически активный препарат может превращаться в другое активное вещество, при этом метаболиты некоторых лекарственных средств

могут быть менее активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Биотрансформация других препаратов приводит к образованию метаболитов, более активных по сравнению с введенными в организм лекарственными средствами .

Степень метаболизма препаратов определяется емкостью ферментов для данного вещества, скоростью реакций и абсорбции. Если лекарственное средство применяют перорально в небольшой дозе, а емкость ферментов и скорость метаболизма значительны, то большая часть препарата биотранс-формируется со снижением его биодоступности. С увеличением дозы лекарственного средства ферментативные системы, участвующие в метаболизме,

насыщаются и биодоступность препарата увеличивается.

Различают два типа химических реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: синтетические и несинтетические.

В основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарственных средств с эндогенными субстратами (глюкуроновая, уксусная и серная кислоты, аденозилметионин, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы и вода). Соединение этих веществ с лекарственными препаратами происходит через функциональные группы: гидроксильную, карбоксильную, аминную, эпоксидную. После завершения реакции молекула препарата становится более полярной и легче выводится из организма .

При несинтетических превращениях молекулы лекарственных средств с исходно фармакологической активностью изменяются путем окисления, восстановления и гидролиза в сторону уменьшения, увеличения или полной потери активности.

Несинтетические реакции метаболизма лекарственных препаратов разделяются на две группы: немикросомальные и микросомальные .

Немикросомальные ферменты биотрансфор-мируют в печени небольшое число лекарственных веществ путем конъюгации (исключая глюкуро-нидную), восстановления и гидролиза (например, ацетилсалициловая кислота) .

Большинство микросомальных процессов биотрансформации происходит в печени реакциями окисления, восстановления и гидролиза . Окисление - это процесс присоединения к молекуле лекарственного вещества атома кислорода и/или отщепления атома водорода. Восстановление - это процесс присоединения к молекуле препарата атома водорода и/или отщепления атома кислорода. Гидролиз - это процесс присоединения воды .

Микросомальному преобразованию подвергаются жирорастворимые лекарства, которые проникают через мембраны эндоплазматического ретику-лума гепатоцитов и связываются с цитохромами .

Различают две фазы метаболизма лекарственных средств.

В первой фазе метаболизма при участии ферментов происходит процесс гидроксилирования, окисления, восстановления или гидролиза. В молекуле появляется химически активный радикал, к которому присоединяется конъюгирующая молекула во второй фазе .

Система гемопротеинов Р450 расположена в ми-кросомальной фракции гепатоцитов - гладкой эндоплазматической сети. К ней относятся моноок-сигеназы, цитохром С-редуктаза, цитохром Р450 .

Цитохром Р450 (цито - цитоплазма, хром - цвет, Р - пигмент и длина поглощаемой волны 450 нм) назван так потому, что при длительном применении фенобарбитала гепатоциты, синтезируемые гемсодержащий пигмент, после действия окиси углерода поглощали свет длиной волны 450 нм.

Около 10 из 50 идентифицированных изоформ фермента системы Р450, структура которых кодируется отдельным геном, влияют на метаболизм лекарственных препаратов в организме человека. На каждой молекуле цитохрома Р450 имеется участок для субстрата, способный связывать лекарства. У человека метаболизм лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам: Р450-1, -II, -III.

Воздействие цитохромов Р450 происходит по одному из двух конкурентных путей: метаболической детоксикации либо активации.

Ферментативная активность гепатоцита зависит от предшествующей терапии препаратами имеющихся заболеваний печени, генетики, что объясняет гепатотоксический избирательный эффект у некоторых больных.

Активность ферментов бывает интенсивная и слабая, соответственно метаболизм лекарственных веществ происходит быстро или медленно.

Препараты, метаболизируемые CYP2D6, имеют узкий терапевтический индекс, то есть между дозой, необходимой для достижения лечебного эффекта, и токсической дозой существует небольшая разница. При повышении концентрации препарата может проявиться токсическое действие, при снижении - потеря его эффективности.

Цитохром СУР3А4 - основной фермент печени (в общем количестве цитохромов он составляет 60%), метаболизирующий 60% лекарственных препаратов, относится к семейству цитохромов 3, подсемейству А, кодируется геном 4 и отвечает за индукцию или ингибирование микросомальных ферментов .

Во второй фазе биотрансформации лекарственные препараты или их метаболиты соединяются с одной, растворимой в воде, молекулой (глутатионом, сульфатом, глюкуронидами), утрачивая биологическую активность. В результате образуются растворимые в воде конъюгаты, элиминирующиеся почками или, если их относительная молекулярная масса превышает 200 кДа, с желчью.

Глюкуроновая кислота, образующаяся из глюкозы, относится к важным конъюгирующим веществам, растворимым в воде. Конъюгация веществ с глюкуроновой кислотой приводит к образованию полярных соединений, менее токсичных по сравнению с исходными неконъюгированными продуктами первой стадии.

Врожденная недостаточность образования конъюгатов с билирубином служит причиной гипербили-рубинемии с повышением уровня неконъюгирован-ного билирубина (синдром Жильбера).

Способность организма метаболизировать лекарственные средства изменяется под влиянием других веществ. Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей активностью замедляется и срок его действия увеличивается .

Существуют препараты, способные изменять действие ферментов, вызывая быструю или медленную инактивацию других лекарств. Следовательно, врач должен изменить их дозу, чтобы компенсировать этот эффект.

При индукции препарат стимулирует синтез или уменьшает разрушение ферментов, вовлеченных в метаболизм другого лекарства. Вещества, индуцирующие ферменты, растворяются в жирах, служат субстратами ферментов, которые они индуцируют. Препараты, повышающие активность цитохрома Р450, называются стимуляторами. В результате повышается скорость метаболизма как самого препарата, вызвавшего индукцию фермента, так и других лекарственных веществ, метаболизи-рующихся при его участии.

Индукция ферментов характеризуется увеличением их количества и активности, что сопровождается гипертрофией эндоплазматического ретикулума печеночных клеток, в которых локализованы ме-таболизирующие ферменты.

Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате индукции приводит к повышению выработки токсичных метаболитов.

Употребление алкоголя увеличивает токсичность парацетамола из-за индукции Р450-3а (Р450-П-Е1), который играет важную роль в образовании токсичных метаболитов.

Внезапная отмена или прекращение воздействия индуктора приводит к повышению плазменной концентрации препарата, который ранее интенсивно метаболизировался. Когда курильщики, употребляющие кофе, бросают курить, в плазме крови повышается концентрация кофеина из-за снижения активности СУР1А2, что проявляется головной болью и возбуждением.

Стимуляция метаболизма в организме относится к механизмам адаптации к воздействию инородных веществ, встречающихся в окружающей среде.

Индукция ферментов рассматривается как фактор, ответственный за индивидуальные различия в эффективности препаратов. Может развиваться толерантность к лекарственной терапии, так как эффективная доза становится на фоне индукторов недостаточной.

При врожденной неконьюгированной гиперби-лирубинемии (синдром Жильбера) желтуху можно нивелировать, используя индукторы.

Индукция ферментов, метаболизирующих лекарства, осуществляется приемом кофе, чая, алкоголя, курением.

Длительный прием лекарства приводит к индукции метаболизирующих его ферментов, в результате его метаболизм возрастает в 2-4 раза.

Быстрота развития и обратимость индукции ферментов зависит от индуктора и скорости синтеза новых ферментов. Этот адаптационный процесс медленный и занимает от нескольких дней до нескольких месяцев.

В отличие от фенобарбитала, развитие действия которого как индуктора требует нескольких недель, рифампицин как индуктор действует через 2-4 дня и достигает своего максимума через 6-10 дней. Индукция ферментов, вызванная рифампицином, приводит к выраженным взаимодействиям с варфари-ном и верапамилом, что требует наблюдения за больным и коррекцию доз препаратов.

Ингибирование метаболизма лекарственных средств является причиной медикаментозного взаимодействия, что приводит к нежелательному повышению концентрации препарата в крови. Это происходит, когда два лекарственных препарата конкурируют за связь с одним ферментом. Одни препараты метаболизируются первыми, затем вторые, пока энзимы Р450 не закончат работу с первым. Второй препарат теряет возможность метаболизироваться и избыточно накапливается в организме.

Если вещество угнетает цитохром, то оно изменяет и метаболизм препарата.

Этот эффект заключается в удлинении времени полужизни лекарства и повышении его концентрации. Некоторые ингибиторы (эритромицин) влияют сразу на несколько изоформ ферментов. Чем выше доза ингибитора, тем быстрее наступает его действие и тем больше оно выражено. Ингибирование развивается быстрее, чем индукция, и его можно зарегистрировать через 24 часа от момента назначения ингибиторов. Ингибирование изоформы 3А встречается часто и вызывается большим количеством препаратов (нифедипин, никардипин, верапамил и эритромицин). Это быстро обратимые ингибиторы. Путь введения лекарственного препарата влияет на скорость развития и выраженность угнетения активности фермента. Если препарат вводится внутривенно, то взаимодействие разовьется быстрее .

Характерными ингибиторами являются циме-тидин, ранитидин.

Если ингибитор и лекарство имеют короткий период полураспада, взаимодействие окажется максимальным на 2-4-й день. Столько же времени потребуется для прекращения эффекта взаимодействия. В случае одновременного применения варфарина и амиодарона для прекращения ингибиторного эффекта потребуется более месяца, что связано с длительным периодом полураспада последнего.

Этанол, гормоны (тестостерон, альдостерон, эстрадиол, прогестерон, гидрокортизон) угнетают лекарственную метаболическую активность окси-дазной системы микросом гепатоцита, поскольку их метаболизм происходит ферментами цитохрома Р450.

Лекарственное вещество или его метаболит вступают во взаимодействие с белковыми молекулами паренхимы печени, играя роль гаптена. Белок с измененной структурой становится мишенью

№01/2011 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ

для иммунной агрессии. На мембране гепатоцитов имеются изоферменты Р450, индукция которых приводит к образованию антител и иммунному повреждению гепатоцита.

При наличии генетического дефекта в печени лекарство превращается в токсический метаболит, связывается с клеточным белком (глутатионом), приводя к некрозу гепатоцита, а также стимулирует образование антигена (гаптена) и сенсибилизирует Т-лимфоцит, который запускает иммунную гепа-тотоксичность.

Повторное назначение лекарственного препарата приводит к усилению иммунной реакции.

Генетические различия активности фермента служат причиной развития идиосинкразии на лекарство, сопровождающейся появлением аутоантител, взаимодействующих с микросомами печени.

При приеме умеренного количества лекарств все системы компенсаторно увеличивают свою активность, однако при заболеваниях печени их активность снижена и нарушена способность гепатоцита метаболизировать препараты за счет изменения процессов окисления и глюкуронидизации.

При заболеваниях печени клиренс лекарственных средств уменьшается, а период их полувы-ведения возрастает в результате снижения экстракции их гепатоцитами и увеличения объема распределения.

Все лекарственные средства, вводимые внутрь, до поступления в системный кровоток проходят через печень, поэтому их разделяют на две группы - с высоким и с низким печеночным клиренсом.

Обычные дозы лекарств с высокой печеночной экстракцией обладают высоким риском передозировки, так как могут вызывать тяжелый токсический эффект при циррозе печени. Опасность кумуляции велика при повторном введении препаратов. Таким больным дозы препаратов должны быть уменьшены соответственно снижению печеночного кровотока.

Клиренс этих препаратов при отсутствии заболеваний печени зависит от интенсивности печеночного кровотока и от особенностей метаболических превращений. В норме после пассажа через печень перорально принятого лекарства этой

группы концентрация его в крови печеночной вены составляет незначительный процент от концентрации в воротной вене, то есть уже на этом этапе значительная часть лекарства метаболизируется. Снижению экстракции препаратов способствует наличие портосистемного и внутрипеченочного шунтирования, вследствие чего значительная часть лекарства из желудочно-кишечного тракта попадает в общий кровоток, минуя печень. При уменьшении печеночного кровотока и снижении метаболизирую-щих способностей печени происходит повышение концентрации препарата в плазме. Так, при снижении выделения препарата печенью с 95 до 90% концентрация его в плазме увеличивается в 2 раза.

Вторая группа веществ - лекарства с низкой печеночной экстракцией. При снижении метаболических возможностей гепатоцита до 70% в крови увеличивается содержание препаратов этой группы после введения однократной дозы, поэтому риск передозировки невелик, но метаболическая недостаточность при длительном назначении препаратов этой группы вызывает их кумуляцию. Печеночный клиренс лекарственных веществ второй группы зависит от емкости ферментативных систем печени.

Если же все ферменты вовлечены в метаболизм лекарственного вещества в связи с очень большой его дозой, скорость метаболизма становится максимальной и не зависит от концентрации в крови и дозы препарата, то это кинетика нулевого порядка. При кинетике первого порядка скорость метаболизма лекарства прямо пропорциональна его концентрации в крови, когда небольшая часть метаболизирующих ферментов вовлечена в процесс. По мере снижения концентрации лекарственных препаратов в крови кинетика может изменяться от процесса нулевого порядка к кинетике первого порядка.

Таким образом, для каждого человека характерен свой метаболизм лекарственных веществ, отличающийся от такового других людей. Индивидуальные особенности зависят от генетических факторов, возраста, пола, функциональных возможностей печени, характера питания больного и сопутствующей фармакотерапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Белоусов Ю. Б., Леонова М. В. Введение в клиническую фармакологию. - М.: Мед. информагентство, 2002. - 95 с.

2. Белоусов Ю. Б., Моисеев B. C., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. - М.: Универсум паблишинг, 1997. - Вып. 2. - 530 с.

3. Белоусов Ю. Б., Моисеев В. С., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. - М:. Универсум Паблишинг, 2000. - 67 с.

4. Белоусов Ю. Б.,Ханина Н. Ю. Подходы к выбору дозы лекарственных препаратов у пациентов с циррозом печени // Фарматека. - 2006. - № 1. - С. 76-84.

5. Каркищенко Н. Н., Хоронько В. В., Сергеева С. А., Каркищен-ко В. Н. Фармакокинетика. - Ростов-на-Дону: Феникс, 2001. - 384 с.

6. Кукес В. Г., Стародубцев А. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. - М.: ГЭОТАР-Мед, 2003. - 227 с.

7. Лоуренс Д. Р. Клиническая фармакология. - М:. Медицина,

8. Мирошниченко И. И. Основы фармакокинетики. - М.: ГЭОТАР-Мед, 2002. - 186 с.

9. Полунина Т.Е. Лекарственные поражения печени // Леч. врач. - 2005. - № 3.

10. Шульпекова Ю. О. Лекарственные поражения печени // Consilium medicum. - 2006. - Т. 8, № 7.

Ферменты (энзимы) – это специфические белки, которые участвуют в биохимических реакциях, могут ускорять или замедлять их течение. В печени вырабатывается большое количество таких соединений в связи с ее важной ролью в обмене жиров, белков и углеводов. Их активность определяется по результатам биохимического анализа крови. Такие исследования важны для оценки состояния печени и для диагностики многих заболеваний.

Что это такое?

Ферменты печени – это группа биологически активных белков, которые могут вырабатываться исключительно клетками этого органа. Они могут находиться на внутренней или наружной мембране, внутри клеток или в крови. В зависимости от роли энзимов, их разделяют на несколько категорий:

• гидролазы – ускоряют расщепление сложных соединений на молекулы;
• синтетазы – принимают участие в реакциях синтеза сложных биологических соединений из простых веществ;
• трансферазы – участвуют в транспорте молекул через мембраны;
• оксиредуктазы – являются основным условием нормального течения окислительно-восстановительных реакциях на клеточном уровне;
• изомеразы – необходимы для процессов изменения конфигурации простых молекул;
• лиазы – формируют дополнительные химические связи между молекулами.

ВАЖНО! На активность ферментов влияет в том числе наличие других соединений (ко-факторов). К ним относятся белки, витамины и витаминоподобные вещества.

Группы печеночных энзимов

От локализации печеночных ферментов зависит их функция в процессах клеточного обмена. Так, митохондрии участвуют в обмене энергии, гранулярная эндоплазматическая сеть синтезирует белки, гладкая – жиры и углеводы, на лизосомах находятся белки-гидролазы. Все энзимы, которые вырабатывает печень, можно обнаружить в крови.

В зависимости от того, какие функции выполняют энзимы и где они находятся в организме, их разделяют на 3 большие группы:

• секреторные – после секреции клетками печени поступают в кровь и находятся здесь в максимальной концентрации (факторы свертываемости крови, холинэстераза);
• индикаторные – в норме содержатся внутри клеток и высвобождаются в кровь только при их повреждении, поэтому могут служить индикаторами степени поражения печени при ее заболеваниях (АЛТ, АСТ и другие);
• экскреторные – выводятся из печени с желчью, а повышение их уровня в крови свидетельствует о нарушении этих процессов.

Для диагностики состояния печени имеет значение каждый из энзимов. Их активность определяют при подозрении на основные патологии печени и для оценки степени повреждения печеночной ткани. Для получения более полной картины может потребоваться также диагностика пищеварительных ферментов, энзимов желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и желчевыводящих путей.

Для определения печеночных ферментов необходима венозная кровь, собранная утром натощак

Ферменты, которые определяют для диагностики болезней печени

Биохимия крови – это важный этап диагностики болезней печени. Все патологические процессы в этом органе могут происходить с явлениями холестаза или цитолиза. Первый процесс представляет собой нарушение оттока желчи, которую выделяют гепатоциты. При остальных нарушениях происходит разрушение здоровых клеточных элементов с высвобождением их содержимого в кровь. По наличию и количеству энзимов печени в крови можно определить стадию болезни и характер патологических изменений в органах гепатобилиарного тракта.

Показатели холестаза

Синдром холестаза (затруднение желчеотделения) сопровождает воспалительные заболевания печени, нарушение секреции желчи и патологии желчевыводящих путей. Эти явления вызывают следующие изменения в биохимическом анализе:

• экскреторные энзимы повышены;
• увеличены также компоненты желчи, в том числе билирубин, желчные кислоты, холестерин и фосфолипиды.

Отток желчи может нарушаться при механическом давлении на желчные протоки (воспаленной тканью, новообразованиями, камнями), сужении их просвета и других явлениях. Комплекс характерных изменений показателей крови становится основанием для более подробного исследования состояния желчного пузыря и желчевыводящих путей.

Индикаторы цитолиза

Цитолиз (разрушение гепатоцитов) может происходить при инфекционных и незаразных гепатитах либо при отравлениях. В таком случае содержимое клеток высвобождается, а индикаторные ферменты появляются в крови. К ним относятся АЛТ (аланинаминотрансфераза), АСТ (аспартатаминотрансфераза), ЛДГ (лактатдегидрогеназа) и альдолаза. Чем выше показатели этих соединений в крови, тем обширнее степень поражения паренхимы органа.

Определение щелочной фосфатазы

Щелочная фосфатаза, которая обнаруживается в крови, может иметь не только печеночное происхождение. Небольшое количество этого фермента вырабатывается костным мозгом. О заболеваниях печени можно говорить, если происходит одновременное повышение уровня ЩФ и гамма-ГГТ. Дополнительно может обнаруживаться увеличение показателей билирубина, что говорит о патологиях желчного пузыря.

Гамма-глютамилтранспептидаза в крови

ГГТ обычно повышается с щелочной фосфатазой. Эти показатели свидетельствуют о развитии холестаза и о возможных заболеваниях желчевыводящей системы. Если этот фермент повышается изолированно, есть риск незначительного повреждения печеночной ткани на начальных стадиях алкоголизма или других отравлениях. При более серьезных патологиях наблюдается одновременное увеличение печеночных энзимов.

Окончательный диагноз можно поставить только на основании комплексного обследования, которое включает УЗИ

Трансаминазы печени (АЛТ, АСТ)

АЛТ (аланинаминотрансфераза) – это наиболее специфичный фермент печени. Он находится в цитоплазме и других органов (почек, сердца), но именно в печеночной паренхиме он присутствует в наибольшей концентрации. Его повышение в крови может указывать на различные заболевания:

• гепатит, интоксикации с повреждением печени, цирроз;
• инфаркт миокарда;
• хронические заболевания сердечно-сосудистой системы, которые проявляются некрозом участков функциональной ткани;
• травмы, повреждения или ушибы мышц;
• тяжелая степень панкреатита – воспаления поджелудочной железы.

АСТ (аспартатдегидрогеназа) находится не только в печени. Ее также можно обнаружить в митохондриях сердца, почек и скелетных мускулов. Повышение этого фермента в крови указывает на разрушение клеточных элементов и развитие одной из патологий:

• инфаркта миокарда (одна из наиболее распространенных причин);
• заболеваний печени в острой или хронической форме;
• сердечной недостаточности;
• травм, воспаления поджелудочной железы.

ВАЖНО! В исследовании крови и определении трансфераз имеет значение соотношение между ними (коэффициент Ритиса). Если он АСТ/АЛС превышает 2, можно говорить о серьезных патологиях с обширным разрушением паренхимы печени.

Лактатдегидрогеназа

ЛДГ относится к цитолитическим ферментам. Она не является специфичной, то есть обнаруживается не только в печени. Однако ее определение имеет важное значение при диагностике желтушного синдрома. У пациентов с болезнью Жильбера (генетическим заболеванием, которое сопровождается нарушением связывания билирубина) она находится в пределах нормы. При остальных видах желтух ее концентрация повышается.

Как определяют активность веществ?

Биохимический анализ крови на ферменты печени – это одно из основных диагностических мероприятий. Для этого потребуется венозная кровь, собранная натощак в утреннее время. В течение суток перед исследованием необходимо исключить все факторы, которые могут влиять на работу печени, в том числе прием алкогольных напитков, жирных и острых блюд. В крови определяют стандартный набор ферментов:

• АЛТ, АСТ;
• общий билирубин и его фракции (свободный и связанный).

На активность ферментов печени могут влиять и некоторые группы медикаментов. Также они могут изменяться в норме при беременности. Перед анализом необходимо уведомить врача о приеме любых лекарств и о хронических заболеваниях любых органов в анамнезе.

Нормы для пациентов разного возраста

Для лечения болезней печени обязательно проводят полную диагностику, которая включает в том числе биохимический анализ крови. Активность ферментов исследуют в комплексе, поскольку различные показатели могут свидетельствовать о разных нарушениях. В таблице представлены нормальные значения и их колебания.

Фермент АЛС имеет наиболее важное диагностическое значение при подозрении на гепатит, жировую дистрофию или цирроз печени. Его значения в норме меняются со временем. Это соединение измеряют в единицах на 1 литр. Нормальные показатели в разном возрасте составят:

• у новорожденных – до 49;
• у детей до 6 месяцев – 56 и более;
• до года – не более 54;
• от 1 до 3 лет – до 33;
• от 3 до 6 лет – 29;
• у детей более старшего возраста и у подростков – до 39.

Лекарственные средства накапливаются в паренхиме печени и могут вызывать повышение активности ее ферментов

ВАЖНО! Биохимический анализ крови – это важное, но не единственное исследование, по которому определяют состояние печени. Также проводят УЗИ и дополнительные обследования по необходимости.

Особенности определения при беременности

При нормальном течении беременности практически все показатели ферментов остаются в пределах нормы. На поздних сроках возможно незначительное повышение уровня щелочной фосфатазы в крови – явление связано с образованием этого соединения плацентой. Повышенные ферменты печени могут наблюдаться при гестозе (токсикозе) либо свидетельствуют об обострении хронических заболеваний.

Изменение активности энзимов при циррозе

Цирроз – это наиболее опасное состояние, при котором здоровая паренхима печени замещается рубцами из соединительной ткани. Эта патология не лечится, поскольку восстановление органа возможно только за счет нормальных гепатоцитов. В крови наблюдается повышение всех специфических и неспецифических ферментов, увеличение концентрации связанного и несвязанного билирубина. Уровень белка, наоборот, снижается.

Особая группа – микросомальные ферменты

Микросомальные ферменты печени – это особая группа белков, которые вырабатываются эндоплазматической сетью. Они принимают участие в реакциях обезвреживания ксенобиотиков (веществ, которые являются чужеродными для организма и могут вызывать симптомы интоксикации). Эти процессы проходят в две стадии. В результате первой из них водорастворимые ксенобиотики (с низкой молекулярной массой) выводятся с мочой. Нерастворимые вещества проходят ряд химических превращений с участием микросомальных ферментов печени, а затем элиминируются в составе желчи в тонкий отдел кишечника.

Основной элемент, который вырабатывается эндоплазматической сетью клеток печени, – цитохром Р450. Для лечения некоторых заболеваний применяют препараты-ингибиторы или индукторы микросомальных ферментов. Они оказывают влияние на активность этих белков:

• ингибиторы – ускоряют действие ферментов, благодаря чему действующие вещества препаратов быстрее выводятся из организма (рифампицин, карбамазепин);
• индукторы – снижают активность ферментов (флюконазол, эритромицин и другие).

ВАЖНО! Процессы индукции или ингибирования микросомальных ферментов учитывают при подборе схемы лечения любого заболевания. Одновременный прием лекарственных средств этих двух групп противопоказан.

Ферменты печени – это важный диагностический показатель для определения заболеваний печени. Однако для комплексного исследования необходимо также провести дополнительные анализы, в том числе УЗИ. Окончательный диагноз ставят на основании клинического и биохимического анализов крови, мочи и кала, УЗИ органов брюшной полости, по необходимости – рентгенографии, КТ, МРТ или других данных.

Лекарственные средства преобразуются в печени в процессе нескольких процессов, катализируемых ферментами. Все эти ферменты вместе называются микросомальной ферментной системой и присутствуют в эндоплазматической сети гепатоцитов.

Микросомальные ферменты

Микросомальные ферменты в основном обнаруживаются в эндоплазматической сети клеток печени. Микросомы - это часть эндоплазматическогоретикулума и прикрепленные к ним рибосомы выделяются вместе при центрифугировании гомогенизированных клеток.

Существует несколько микросомальных ферментов, которые представлены монооксигеназами, цитохромом Р450, НАДФ цитохром с редуктазой, глюкоронилтрансферазами, глютатион-с-трансферазами, эпоксидгидролазами и т.д. Цитохром Р450 и НАДФ цитохром с редуктазой - два основных микросомальных фермента в данной системе. Цитохром Р450 связывается с кислородом, в то время как редуктаза связывает электроны между НАДФ и цитохромом Р450. В этом процессе участвуют фосфолипиды.

Цитохром Р450

Фермент Цитохром Р450 относится к семейству ферментов, содержащих комплекс гема, который нековалентно присоединен к полипептидной цепи или гемопротеинам . Фермент был назван таковым, потому что гемопротеин может образовывать комплекс, который максимально поглощает свет с длиной волны 450 нм. Этот фермент участвует в метаболизме эндогенных веществ, таких как синтез стероидов, метаболизм ретиноевой и жирных кислот и т.д.

Индукция микросомальных ферментов печени

Микросомальные ферменты печени могут быть активированы лекарственным средством, которое связывается с рецептором в цитоплазме или ядре клетки. Этот связанный рецептор может перемещаться в ядро клетки, образовывать гетеродимер, связываться с промоторными областями генов Р450 и увеличивать экспрессию генов. К таким индукторам относятся омепрозол, фенобарбитал, рифампицин и т.д.

Индукция ферментной системы может увеличивать ее метаболический уровень в 2-4 раза. Данное повышение скорости синтеза фермента будет продолжаться до тех пор пока присуствует средство-индуктор. К своим первоначальным значениям ферментная система может вернуться в течение от одной до трех недель.

Если доктор впервые назначил Вам пройти маммографию, не стоит пугаться, ведь лучшего метода для исследования молочных желез, который сможет максимально точно определить возможное наличие кистовых и опухолевых образований, пока не существует. Кроме того, маммография – самое безобидное из всех «женских» обследований.

Маммография представляет собой рентгеновское исследование молочных желез. Маммографическое исследование позволяет обнаружить рак груди на ранней стадии, этот метод даже позволяет диагностировать такие опухоли, которые не может обнаружить врач пальпацией (исследование пальцами). Но помните, что полностью исключить все подозрения на злокачественное новообразование возможно только после проведения биопсии (исследование кусочка ткани опухоли).

Кому следует проходить маммографию?

Первый раз женщина должна пройти маммографию в возрасте от 35 до 39 лет. После наступления 40 лет необходимо проходить это исследование не реже раза в 2 года, а после 50 лет – раз в год. Следует отметить, что те женщины, которые попадают в группу риска по возникновению новообразований (например, у матери или сестры был обнаружен рак груди), а также женщины, имеющие доброкачественные изменения молочных желез, могут быть направлены на маммографию и раньше. Необходимость проведения процедуры определяет врач во время планового медицинского осмотра.

Установлено, что маммографическое исследование не достаточно эффективно для женщин младше 30 лет. Дело в том, что в этом возрасте плотность молочной железы еще очень велика, а это значительно затрудняет проведение исследования.

Как проводится процедура?

Женщина должна раздеться до пояса и снять с себя все украшения. Первым делом врач проводит пальпацию, чтобы определить, есть ли в молочной железе уплотнения. Процедура маммографии проходил либо сидя, либо стоя (это зависит от оборудования). Для наибольшего сжатия грудь помещается между двумя пластиковыми листами, это обеспечивает получение изображения более высокого качества. Длительность всей процедуры в среднем – 15 минут, но если женщина обладает грудью большого размера, может потребоваться больше времени.

Болезненна ли маммография?

К сожалению, процедура проходит довольно болезненно, поэтому перед ее проведением следует настроиться, а в некоторых случаях, по совету врача, даже принять успокоительный препарат. Чтобы болевые ощущения были минимальны, маммографию следует проводить спустя неделю после менструаций, поскольку в этот период груди наиболее пластична.

Опасна ли маммография?

Маммография абсолютно безопасна, так как современное оборудование минимизирует получаемую долю облучения. Если женщина беременна, об этом обязательно нужно предупредить врача, поскольку процедуру проводить нельзя. Врач отменит процедуру или проведет другую процедуру, например, ультразвуковое исследование.

Где можно найти диагностический центр для маммографии?

В настоящее время средняя стоимость маммографии в клиниках Москвы – 3000 рублей. Если Вам необходимо провести эту процедуру, а Вы не знаете, куда можно обратиться, не стоит отчаиваться. К счастью, на просторах интернета существуют различные порталы для поиска диагностических центров. Среди них и Диагностика ДокДок.

Диагностика ДокДок представляет собой базу данных, в которой собраны более 200 диагностических центров Москвы. Еженедельно более 20 тысяч посетителей находят для себя необходимую диагностику.

Данный портал удобен тем, что не требует регистрации, удобен в использовании, а главное – все его услуги абсолютно бесплатны. Так, в течение 5-10 минут вы сможете подобрать идеальный для Вас медицинский центр и записаться на диагностику.

Не стоит откладывать на потом свое здоровье, посетите портал http://diagnostica.docdoc.ru/ и запишитесь на обследование прямо сейчас!

- Вернуться в оглавление раздела " "